PARP7制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP7抑制剂的剂量方案
专利

[0001]本专利技术涉及用于治疗癌症的
PARP7
抑制剂的给药
、
剂量方案
、
制剂
、
单位剂型和相关内容
。
本专利技术还涉及通过将
PARP7
抑制剂与结合
PD
‑1的抗体联合施用来治疗癌症的方法
。
[0002]专利技术背景
[0003]聚
(ADP
‑
核糖
)
聚合酶
(PARP)
是
17
种酶的家族的成员，其调节基本细胞过程，包括基因表达
、
蛋白质降解和多种细胞应激反应
(M.S.Cohen,P.Chang,Insights into the biogenesis,function,and regulation of ADP
‑
ribosylation.Nat Chem Biol 14,236
‑
243(2018))。PARP7
是作为应激反应的关键调节剂的蛋白质的单
PARP
家族的成员
。
在癌细胞中，遗传不稳定性导致核酸在细胞质中泄漏
。PARP7
过表达是许多癌症类型的特征，导致抑制的核酸感知
。
这使得癌细胞能够保持增殖并避开免疫系统
。
[0004]PARP7
抑制剂已被描述为可用于治疗癌症
。r/>参见例如，第
10,550,105
号美国专利
。
考虑到
PARP7
过表达在癌症发展和进展中的作用，显然需要用于向患者施用
PARP7
抑制剂以治疗癌症的合适和有效的剂量方案
。
本文所述的给药方案
、
单位剂型和相关实施方案有助于解决这种需要
。
[0005]专利技术概述
[0006]本专利技术涉及用于治疗对象中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述对象施用指定的每日总剂量的化合物5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]哌嗪
‑1‑
基
]丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]氨基
]‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮
(
式
I
的化合物
)
或其药学上可接受的盐
。
[0007]本专利技术还提供了包含指定量的式
I
的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型
。
[0008]本专利技术还提供了用于治疗人类对象中的癌症的方法，其中所述方法包括以足以在稳态下提供指定值的平均
C
max
、
平均
C
min
、
平均
T
max
或平均
AUC0‑
12h
的量，向所述对象施用包含式
I
的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
。
[0009]本专利技术还提供了微粉化的式
I
的化合物或其药学上可接受的盐的固体制剂
。
[0010]本专利技术还提供了固体药物制剂，其包含指定量的式
I
的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂
。
[0011]本专利技术还提供了用于治疗对象中的癌症的方法，其中所述方法包括向对象施用：
[0012](i)
化合物5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]哌嗪
‑1‑
基
]丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]氨基
]‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮，
[0013]或其药学上可接受的盐；以及
[0014](ii)
能结合人
PD
‑1的抗体
。
[0015]附图的简要说明
[0016]图
1A
是显示了在施用式
I
的化合物的第1天，人中
25mg
‑
500mg BID
的剂量的平均血浆特征的图
。
[0017]图
1B
是显示了在施用式
I
的化合物的第
15
天，人中
25mg
‑
500mg BID
的剂量的平均血浆特征的图
。
[0018]图2是显示了来自图
1A
‑
1B
的数据的表
。
[0019]图3是显示了用
100mg
微粉化和非微粉化形式的式
I
的化合物治疗的犬的平均血浆特征的图
。
[0020]详述
[0021]剂量方案
[0022]本专利技术尤其涉及通过施用式
I
的
PARP7
抑制剂或其药学上可接受的盐来治疗癌症的剂量方案：
[0023][0024]式
I
的化合物的化学名称是5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]哌嗪
‑1‑
基
]丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]氨基
]‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮
。
该化合物及其药学上的盐描述于第
10,550,105
号美国专利中，所述专利的公开内容通过引用整体并入
。
[0025]式
I
的化合物或其药学上可接受的盐可以根据本文所述的剂量方案施用，以治疗对象中的
PARP7
相关的病症，诸如例如癌症
。
因此，本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
用于治疗对象中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述对象施用以作为游离碱测量的约
50mg
至约
1000mg
的每日总剂量的化合物5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]
哌嗪
‑1‑
基
]
丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]
氨基
]
‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮或其药学上可接受的盐
。2.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
50mg
的每日总剂量施用
。3.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
100mg
的每日总剂量施用
。4.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
200mg
的每日总剂量施用
。5.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
400mg
的每日总剂量施用
。6.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
600mg
的每日总剂量施用
。7.
如权利要求1所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以作为游离碱测量的约
800mg
的每日总剂量施用
。8.
如权利要求1‑7中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次
。9.
如权利要求1‑7中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐根据连续给药计划施用
。11.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续两天或更多天
。12.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续五天或更多天
。13.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续十天或更多天
。14.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续十五天或更多天
。15.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续二十天或更多天
。16.
如权利要求
10
所述的方法，其中所述连续给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续二十一天或更多天
。17.
如权利要求1‑9中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐根据间歇给药计划施用
。18.
如权利要求
17
所述的方法，其中所述间歇给药计划包括将所述化合物或其药学上可接受的盐向所述对象施用连续两天或更多天的治疗期，随后是至少一天的不用所述化合物或其药学上可接受的盐的无治疗期
。
19.
如权利要求
18
所述的方法，其中所述治疗期为至少连续七天
。20.
如权利要求
18
所述的方法，其中所述治疗期为连续7‑
21
天
。21.
如权利要求
18
所述的方法，其中所述治疗期为连续
14
天
。22.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的方法，其中所述无治疗期为至少连续2天
。23.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的方法，其中所述无治疗期为至少连续4天
。24.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的方法，其中所述无治疗期为连续4‑
10
天
。25.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的方法，其中所述无治疗期为连续7天
。26.
如权利要求
18
‑
24
中任一项所述的方法，其中所述间歇给药计划包括至少两个治疗期，其中所有治疗期均由无治疗期分开
。27.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
50mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。28.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
100mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。29.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
200mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。30.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
300mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。31.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
400mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。32.
如权利要求9‑
26
中任一项所述的方法，其中每天两次向所述患者施用作为游离碱测量的
500mg
剂量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。33.
如权利要求1‑
32
中任一项所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌
、
中枢神经系统癌症
、
子宫内膜癌
、
肾癌
、
大肠癌
、
肺癌
、
食管癌
、
卵巢癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
、
胃癌
、
头颈癌
、
尿路癌
、
结肠癌或
PARP7
表达增强的癌症
。34.
如权利要求1‑
33
中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐经口施用
。35.
如权利要求
34
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐作为口服单位剂型施用
。36.
如权利要求
35
所述的方法，其中所述口服单位剂型为胶囊或片剂的形式
。37.
如权利要求
36
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有小于约
30
μ
m
的粒径
[d90]。38.
如权利要求
36
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有约1μ
m
至约
20
μ
m
的粒径
[d90]。39.
如权利要求
36
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有约5μ
m
至约
15
μ
m
的粒径
[d90]。40.
如权利要求
36
所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有约7μ
m
至约
12
μ
m
的粒径
[d90]。41.
如权利要求
36
所述的方法，其中所述微粉化的化合物或其药学上可接受的盐具有约
8、9、10
或
11
μ
m
的粒径
[d90]。
42.
单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
25mg
至约
500mg
的量的化合物5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]
哌嗪
‑1‑
基
]
丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]
氨基
]
‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮或其药学上可接受的盐
。43.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其适于口服施用
。44.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
25mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。45.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
50mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。46.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
75mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。47.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
100mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。48.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
150mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。49.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
200mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。50.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
250mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。51.
如权利要求
42
所述的单位剂型，其包含作为游离碱测量的约
300mg
的量的所述化合物或其药学上可接受的盐
。52.
如权利要求
42
‑
51
中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型为胶囊或片剂的形式
。53.
如权利要求
52
所述的单位剂型，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的颗粒大小直径
[d90]
小于约
30
μ
m。54.
如权利要求
52
所述的单位剂型，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的颗粒大小直径
[d90]
为约1μ
m
至约
20
μ
m。55.
如权利要求
52
所述的单位剂型，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的颗粒大小直径
[d90]
为约5μ
m
至约
15
μ
m。56.
如权利要求
52
所述的单位剂型，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的颗粒大小直径
[d90]
为约7μ
m
至约
12
μ
m。57.
如权利要求
52
所述的单位剂型，其中所述化合物或其药学上可接受的盐的颗粒大小直径
[d90]
为约
8、9、10
或
11
μ
m。58.
用于治疗对象中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述对象以足以在稳态下提供以下的量施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物5‑
[[(2S)
‑1‑
(3
‑
氧代
‑3‑
[4
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
嘧啶
‑2‑
基
]
哌嗪
‑1‑
基
]
丙氧基
)
丙
‑2‑
基
]
氨基
]
‑4‑
(
三氟甲基
)
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮或其药学上可接受的盐：
(a)
约
140ng/mL
至约
1600ng/mL
的平均
C
max
；
(b)
至少约
50ng/mL
至
700ng/mL
的平均
C
min
；
(c)
约1小时至5小时的平均
T
max
；或者
(d)
约
800hr*ng/mL
至
10500hr*ng/mL
的平均
AUC0‑
12
。59.
如权利要求
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅利莎，
申请(专利权)人：里邦医疗公司，
类型：发明
国别省市：