一种吗啉硝唑的制备方法及其在制剂中的应用技术

本发明专利技术提供了一种高收率及高纯度的制备吗啉硝唑方法，以1

【技术实现步骤摘要】
一种吗啉硝唑的制备方法及其在制剂中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体而言，本专利技术提供了一种吗啉硝唑的制备方法。

技术介绍

[0002]吗啉硝唑，结构式：。化学名为1
‑
[3
‑
（4
‑
吗啉基）
‑2‑
羟丙基]‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H 咪唑，是江苏豪森药业股份有限公司研发的第三代新型硝基咪唑类抗生素，其发挥抗微生物作用的机理可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞DNA成份相互作用，从而导致微生物的死亡。吗啉硝唑于2014年2月24日获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，商品名为迈灵达，适用于敏感细菌（主要是厌氧菌）引起的成人（≥18岁）下列感染：由包括消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起的妇科盆腔炎（包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎）和由包括拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、厌氧球菌等引起的化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎。
[0003]吗啉硝唑最具价值和产业化前景的制备方法，如下：，该制备方法以奥硝唑为原料，经分子内SN2成环反应、吗啉开环反应制得吗啉硝唑。在文献“Journal of Medicinal Chemistry, 1974. Vol. 17, No. 9，p1019
”ꢀ
、“European Journal of Medicinal Chemistry 124 (2016) 820
‑
839”、CN200310100057.0、CN200510134254.3均有相关报道。
[0004]在该制备方法的第二步式II化合物开环反应制备吗啉硝唑的反应中，有两个反应位点，存在副反应，生成式III化合物（吗啉硝唑位置异构体），该杂质会影响产品的质量，甚至增加患者使用的风险。如下：
。
[0005]针对这个问题，专利CN201510225004报道在式II化合物与吗啉反应时，通过采用“加入催化剂卤化物，并经开环、成盐、游离、重结晶等工序”方法，较好的解决了吗啉硝唑位置异构体杂质的问题。
[0006]虽然专利CN201510225004报道的方法能够高选择性高纯度制得吗啉硝唑，较好的控制了位置异构体的产生，但制备收率较低，记载的最高收率(实施例2)仅为63.7%；另外，该法工序较多，操作复杂。因此，仍然需要更优的技术方案。
[0007]综上所述，现有技术中，还没有简洁的高选择性、高纯度、同时又能高收率制备吗啉硝唑的方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供的吗啉硝唑的制备方法，特征是以式II化合物1
‑
（2,3
‑
环氧丙基）
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑为起始物料，在DBU的催化下，与吗啉经开环反应制备得到吗啉硝唑。
[0009]其中，该制备方法的反应温度优选为35
‑
40℃，反应溶剂为乙腈、四氢呋喃，催化剂DBU的化学全称是1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，催化剂的用量为式II化合物投料重量的5
‑
10%。
[0010]该制备方法使用的HPLC色谱条件如下：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速为每分钟1mL；UV检测器，检测波长319nm；稀释剂：水
‑
甲醇
‑
乙腈=（87
‑
6.5
‑
6.5）；流动相A：0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水约1000ml溶解后，加入10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至6.5），流动相 B：乙腈
‑
甲醇（1︰1），梯度洗脱，梯度程序：时间（min)流动相A（%）流动相B（%）08713587138802015802030505035505035.18713408713。
[0011]文献“硝基咪唑类药物杂质研究，何佳佳，浙江工业大学2013硕士学位论文”报道，硝基咪唑类药物在高温、强碱性条件下，容易降解生成各种杂质，甚至芳香环被降解开环生
成一些无紫外检测器响应的杂质，进一步影响收率和纯度。借此推断，式II化合物与吗啉反应时，低收率的原因可能在于：反应温度过高、反应体系呈较强碱性。反应体系的碱性无法避免，因为吗啉是反应原料之一。
[0012]本专利技术通过加入催化剂DBU，有效的降低反应所需的活化能，降低反应温度，进一步降低因硝基咪唑类抗生素的高温不稳定性导致的杂质，从而提高收率和纯度。同时，针对式III所示吗啉硝唑位置异构体杂质，也因为更低的反应温度，在开环反应生成吗啉硝唑时，基本没有位置异构体杂质的生成。
[0013]另外，本专利技术提供的制备方法，由于反应条件温和，反应液纯度好，只需简单的析晶处理，即可得到高纯度的产品，无须复杂的成盐、游离等后处理过程。
[0014]综上，相较现有技术而言，本专利技术提供的制备方法，可以克服现有技术缺陷，能够高收率、高纯度、制备过程简便的得到吗啉硝唑，进一步制得吗啉硝唑氯化钠注射液，该方法能够为药品生产和质量控制起到重要作用。
附图说明
[0015]图1为本专利技术实施例1所得吗啉硝唑反应液的HPLC检测图谱；图2为本专利技术实施例1所得吗啉硝唑成品的HPLC检测图；图3为吗啉硝唑、式III吗啉硝唑位置异构体杂质和式II化合物的标准品混合样的HPLC图谱。
具体实施例
[0016]以下通过实施例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。
[0017]实施例1 式I化合物吗啉硝唑的制备将式II化合物549g加入乙腈5400mL中，加入DBU 27.5g（5%）和吗啉393g，40℃反应4h（HPLC检测反应液如图1所示）。反应完毕后，通过0.45um滤芯压滤进一般洁净区的结晶器中，降温至0
‑
5℃，搅拌析晶2h，滤过，滤饼适量乙腈洗涤，50℃常压烘干得类白色至淡黄色固体696g，摩尔收率86%，HPLC纯度99.9%（如图2所示）。
[0018]实施例2 式I化合物吗啉硝唑的制备将式II化合物549g加入四氢呋喃5400mL中，加入DBU 54.9g（10%）和吗啉393g，35℃反应4h（HPLC检测反应液与图1一致）。反应完毕后，通过0.45um滤芯压滤进一般洁净区的结晶器中，降温至0
‑
5℃，搅拌析晶3h，滤过，滤饼适量乙腈洗涤，50℃常压烘干得类白色至淡黄色固体729g，摩尔收率90%，HPLC纯度99.9%（与图2一致）。
[0019]实施例3吗啉硝唑氯化钠注射液的制备1.08kg供注射用氯化钠、0.6kg吗啉硝唑、注射用水118.8kg加入适量大小稀配罐中，40℃搅拌溶解，用2mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I化合物所示吗啉硝唑的方法，其特征是以式II化合物1
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（2,3
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环氧丙基）
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑为起始物料，在DBU的催化下，与吗啉经开环反应制备得到吗啉硝唑，。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：开环反应温度为35
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，周济，罗昌群，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：