用于治疗制造技术

本公开提供包含可操作地连接至启动子的编码序列的构建体，其中所述编码序列编码

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗CLRN1相关听力损失和/或视力损失的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2020
年
12
月
29
日提交的美国临时专利申请
63/131,413
的优先权，所述专利申请的全部内容特此以引用的方式并入
。

技术介绍

[0003]听力损失可为传导性的
(
起因于耳道或中耳
)、
感觉神经性的
(
起因于内耳或听觉神经
)
或混合性的
。
非综合征性耳聋的大多数形式与内耳结构的损伤所引起的永久性听力损失
(
感觉神经性耳聋
)
相关，但是一些形式可能涉及中耳的变化
(
传导性听力损失
)。
绝大多数人感觉神经性听力损失由耳蜗中柯蒂氏器官的毛细胞异常
(
不良毛细胞功能
)
引起
。
毛细胞可能在出生时异常，或者可能在个体的一生中受损伤
(
例如，因噪音创伤或感染所致
)。
[0004]视力损失，也称为视觉障碍或视力损害，是视觉能力下降，例如达到不能通过诸如眼镜的手段校正的程度
。
视力损失的原因极其不同，并且范围从影响眼睛的疾患到影响脑中视觉处理中心的疾患
。
例如，患有乌谢尔
(Usher)III
综合征或色素性视网膜炎的患者的视力损失随着视网膜的感光细胞逐渐恶化并最终萎缩而发生
。
视力损失的其它实例包括糖尿病性视网膜病变
、
青光眼
、
年龄相关性黄斑变性和白内障
。

技术实现思路

[0005]本公开提供与听力损失相关的疾病或疾患可通过例如置换或添加某些基因产物而治疗的认知
。
本公开进一步提供内耳细胞的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物可适用于治疗与毛细胞和
/
或支持细胞
(
例如，支持毛细胞
)
损失相关的疾病或疾患
。
本公开因此提供施用使内耳细胞
(
包括支持细胞和毛细胞
)
的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物表达的组合物，和
/
或此类组合物在治疗听力损失或与听力损失相关的疾病或疾患中的用途
。
在一些实施方案中，基因产物可由
CLRN1
基因或其特征部分编码
。
在一些实施方案中，基因产物可以是
clarin 1
蛋白或其特征部分
。
[0006]本公开进一步提供与视力损失相关的疾病或疾患可通过例如置换或添加某些基因产物而治疗的认知
。
本公开进一步提供眼细胞的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物可适用于治疗与眼细胞和
/
或支持细胞
(
例如，支持眼细胞
)
损失相关的疾病或疾患
。
本公开因此提供施用使眼细胞
(
包括支持细胞
)
的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物表达的组合物，和
/
或此类组合物在治疗视力损失或与视力损失相关的疾病或疾患中的用途
。
在一些实施方案中，基因产物可由
CLRN1
基因或其特征部分编码
。
在一些实施方案中，基因产物可以是
clarin 1
蛋白或其特征部分
。
[0007]本公开进一步提供
AAV
粒子可适用于施用使内耳细胞的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物表达，和
/
或治疗听力损失或与听力损失相关的疾病或疾患的组合物
。
本公开进一步提供
AAV
粒子可适用于施用使眼细胞的发育
、
功能和
/
或维持中所涉及的基因产物表达，和
/
或治疗视力损失或与视力损失相关的疾病或疾患的组合物
。
如本文所述，
AAV
粒子包含
(i)AAV
多核苷酸构建体
(
例如，重组
AAV
多核苷酸构建体
)
，和
(ii)
包含衣壳蛋白的衣
壳
。
在一些实施方案中，
AAV
多核苷酸构建体包含
CLRN1
基因或其特征部分
。
在一些实施方案中，本文所述的
AAV
粒子被称为
rAAV
‑
CLRN1
或
rAAV
‑
CLRN1
粒子
。
在一些实施方案中，本文所述的
AAV
粒子被称为
rAAV Anc80
‑
CLRN1
或
rAAV Anc80
‑
CLRN1
粒子
。
[0008]本公开进一步提供包含多核苷酸构建体的组合物，所述多核苷酸构建体包含
CLRN1
基因或其特征部分
。
在一些实施方案中，构建体还可包含可操作地连接至编码序列的调控元件
。
在某些实施方案中，所包括的调控元件有助于在生理上适合的水平下的组织特异性表达
。
[0009]本文还提供施用本文所述的构建体和组合物的方法
。
在某些实施方案中，施用涉及手术介入和递送包含治疗性构建体的
rAAV
粒子
。
在某些实施方案中，可通过手术引入穿过圆窗膜将
AAV
粒子递送至有需要的受试者的内耳
。
在一些实施方案中，通过既定测试来确定介入的功效，并且将测量值与对照或参考测量值进行比较
。
[0010]定义
[0011]本公开的范围由所附权利要求书限定并且不受本文所述的某些实施方案限制
。
阅读本说明书的本领域的技术人员将意识到可等效于此类描述的实施方案或以其它方式处于权利要求书的范围内的各种修改
。
一般而言，除非另有明确指示，否则本文所用的术语与其在本领域中所理解的含义一致
。
下文提供某些术语的明确定义；在本说明书通篇，在特定情况下这些和其它术语的含义对于本领域的技术人员而言将从上下文显而易见
。
[0012]在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种包含可操作地连接至启动子的编码序列的构建体，其中所述编码序列编码
clarin 1
蛋白
。2.
如权利要求1所述的构建体，其中所述编码序列是
CLRN1
基因
。3.
如权利要求2所述的构建体，其中所述
CLRN1
基因是人
CLRN1
基因
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的构建体，其中所述
clarin 1
蛋白是人
clarin 1
蛋白
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的构建体，其中所述启动子是诱导型启动子
、
组成型启动子或组织特异性启动子
。6.
如权利要求1‑5中任一项所述的构建体，其中所述启动子是内耳细胞特异性启动子，任选地其中所述内耳细胞特异性启动子是
GJB2
启动子
、GJB6
启动子
、CLRN1
启动子
、TECTA
启动子
、DFNA5
启动子
、COCH
启动子
、NDP
启动子
、SYN1
启动子
、GFAP
启动子
、PLP
启动子
、TAK1
启动子
、SOX21
启动子
、SOX2
启动子
、FGFR3
启动子
、PROX1
启动子
、GLAST1
启动子
、LGR5
启动子
、HES1
启动子
、HES5
启动子
、NOTCH1
启动子
、JAG1
启动子
、CDKN1A
启动子
、CDKN1B
启动子
、SOX10
启动子
、P75
启动子
、CD44
启动子
、HEY2
启动子
、LFNG
启动子或
S100b
启动子
。7.
如权利要求1‑5中任一项所述的构建体，其中所述启动子是眼细胞特异性启动子，任选地其中所述眼细胞特异性启动子是
CLRN1
启动子
、RPE65
启动子
、RLBP1
启动子
、VMD2
启动子
、IRBP
启动子
、GNAT2
启动子
、PR1.7
启动子
、PR2.1
启动子
、HB569
启动子
、CAR
启动子
、GRK1
启动子
、RK
启动子
、B
‑
PDE
启动子
、GRM6
启动子
、Nefh
启动子
、Tyh1
启动子
、SYN
启动子
、GFAP
启动子或其它视蛋白或视紫红质启动子
。8.
如权利要求1‑5中任一项所述的构建体，其中所述启动子是
CAG
启动子
、CBA
启动子
、CMV
启动子或
CB7
启动子
。9.
如权利要求1‑8中任一项所述的构建体，所述构建体还包含聚腺苷酸化序列
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的构建体，所述构建体还包含两个
AAV
反向末端重复序列
(ITR)
，其中所述两个
AAV ITR
侧接所述编码序列和所述启动子
。11.
如权利要求1所述的构建体，其中所述构建体包含根据
SEQ ID NO:64
或
68
的核酸序列
。12.
一种
AAV
粒子，所述
AAV
粒子包含如权利要求1‑
11
中任一项所述的构建体
。13.
如权利要求
12
所述的
AAV
粒子，所述
AAV
粒子还包含
AAV
衣壳，其中所述
AAV
衣壳是或来源于
AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV
‑
rh8、AAV
‑
rh10、AAV
‑
rh39、AAV
‑
rh43
或
AAV Anc80
衣壳
。14.
一种组合物，所述组合物包含如权利要求1‑
11
中任一项所述的构建体或如权利要求
12
或
13
所述的
AAV
粒子
。15.
如权利要求
14
所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物
。16.
一种离体细胞，所述离体细胞包含如权利要求
14
或
15
中任一项所述的组合物
。17.
一种方法，所述方法包括用以下物质转染离体细胞：
(i)
如权利要求
10
或
11
所述的构建体；和
(ii)
一种或多种辅助质粒，所述一种或多种辅助质粒共同包含
AAV Rep
基因
、AAV Cap
基因
、AAV VA
基因
、AAV E2a
基因和
AAV E4
基因
。18.
一种方法，所述方法包括：将如权利要求1‑
11
中任一项所述的构建体
、
如权利要求
12
或
13
所述的
AAV
粒子或如权
利要求
14
或
15
所述的组合物引入受试者的内耳或眼睛中
。19.
一种治疗方法，所述治疗方法包括：将如权利要求1‑
11
中任一项所述的构建体
、
如权利要求
12
或
13
所述的
AAV
粒子或如权利要求
14
或
15
所述的组合物引入受试者的内耳或眼睛中
。20.
一种治疗
III
型乌谢尔综合征的方法，所述方法包括：将如权利要求1‑
11
中任一项所述的构建体
、
如权利要求
12
或
13
所述的
AAV
粒子或如权利要求
14<...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：阿库斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：