二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，更具体地，具体涉及一种二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法
。

技术介绍

[0002]PE
类膦脂是构成
LDL
膦脂的重要组成部分，并且是某些大脑和视网膜膜的主要成分
。
也可用于肝寄生虫病
、
新型靶向脂质体，可以降低毒副作用，脂质体作为药物载体应用于临床
。
[0003]二油酰基磷脂酰乙醇胺，又名1，2‑
二油酰
‑
SN
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺
(
也简称为
DOPE)
，是一种常用的助磷脂，可以稳定双层膜和降低阳性成分毒性，能够辅助阳离子脂质体的细胞渗透，提高跨膜效率
。
因此，
DOPE
的加入可使得阳离子脂质体膜融合更好
、
稳定性更高
、
细胞毒性更小
。
此外，
DOPE
是阳离子脂质体的中性辅助脂质，与阳离子磷脂结合，提高裸
siRNA
的转染效率
。
[0004]关于1，2‑
二油酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰乙醇胺的合成已有相关文献报道
。
目前文献报道1，2‑
二油酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
>磷酰乙醇胺的合成路线有两种
。
[0005]路线一：如反应式
(1)
所示：
[0006][0007]在该合成路线中，首先油酸被
DCC
活化后与
GPC(
甘油磷脂酰胆碱
)、DBU
反应得到中间体
PC(
二油酰磷脂酰胆碱
)
；
PC
再在磷脂酶
D
的作用下与乙醇胺反应，得到目标化合物
。
然而，该方案中使用的磷脂酶
D
昂贵，合成成本高
。
[0008]路线二：如反应式
(2)
所示：
[0009][0010]在该合成路线中，以油酸二酰甘油为原料，与膦试剂反应得到中间体，中间体与氨
反应得到目标产物
。
然而，该方案中的油酸二酰甘油需要由
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧戊烷
‑4‑
羧酸甲酯经过6步反应制备得到，反应步骤繁琐，原子经济性差，总收率低
。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种收率高
、
成本低的二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法
。
[0012]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0013]根据本专利技术实施例的二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括以下步骤：
[0014]S1
，使
(R)
‑
甘油缩丙酮
、
二氯磷酸甲酯
、Boc
‑
乙醇胺发生亲核取代反应，得到中间体
I
；
[0015]S2
，使所述中间体
I
发生水解反应，得到中间体
II
；
[0016]S3
，使所述中间体
II
与油酸发生酯化反应，得到中间体
III
；
[0017]S4
，使所述中间体
III
与碘化钠发生取代反应，得到中间体
IV
；
[0018]S5
，使所述中间体
IV
发生脱
Boc
保护反应，生成所述二油酰基磷脂酰乙醇胺
。
[0019]进一步地，所述步骤
S1
中的亲核取代反应在第一溶剂中，在第一缩合剂作用下进行，其中，所述第一溶剂为甲苯
、
二氯甲烷
、
或其混合物，所述第一缩合剂为四甲基哌啶
。
[0020]更近一步地，所述
(R)
‑
丙酮缩甘油：二氯磷酸甲酯：
Boc
‑
乙醇胺：四甲基哌啶的摩尔比为1：
(1.0
‑
1.5)
：
(1.0
‑
1.5)
：
(1.5
‑
2.0)。
[0021]更近一步地，所述亲核取代反应的反应温度为0～
30℃
，反应时间为5～
20
小时
。
[0022]进一步地，所述步骤
S2
的水解反应在第二溶剂中在第一酸的存在下进行，所述第一酸为甲苯磺酸
、
三氟乙酸
、
或其混合物，所述第二溶剂为甲醇
。
[0023]更进一步地，所述水解反应的反应温度为
‑
30
～
20℃
，反应时间为5～
10
小时
。
[0024]进一步地，所述步骤
S3
的酯化反应在第二缩合剂和催化剂的作用下进行，所述第二缩合剂为二环己基碳二亚胺，所述催化剂为4‑
二甲氨基吡啶
。
[0025]更近一步地，所述中间体
II
：油酸：第二缩合剂：催化剂的摩尔比为1：
(1.8
～
2.2)
：
(2.0
～
2.4)
：
(0.01
‑
0.1)。
[0026]进一步地，所述步骤
S4
的取代反应在乙腈溶剂中进行，所述中间体
III
：碘化钠的摩尔比为
1:(1.0
～
1.5)
，所述取代反应的反应温度为
35
～
80℃
，反应时间为2～
10
小时
。
[0027]进一步地，所述步骤
S5
的脱
Boc
保护反应在二氯甲烷溶剂中在第二酸的存在下进行，所述第二酸为三氟乙酸，所述脱保护反应的反应温度为0～
30℃
，反应时间为
16
～
20
小时
。
[0028]本专利技术的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0029]根据本专利技术实施例的制备方法，采用简单的
(R)
‑
甘油缩丙酮为起始原料，经过亲核取代
、
水解
、
酯化反应等，最终得到目标产物，即二油酰基磷脂酰乙醇胺<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种二油酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤
S1
，使
(R)
‑
甘油缩丙酮
、
二氯磷酸甲酯
、Boc
‑
乙醇胺发生亲核取代反应，得到中间体
I
；步骤
S2
，使所述中间体
I
发生水解反应，得到中间体
II
；步骤
S3
，使所述中间体
II
与油酸发生酯化反应，得到中间体
III
；步骤
S4
，使所述中间体
III
与碘化钠发生取代反应，得到中间体
IV
；步骤
S5
，使所述中间体
IV
发生脱
Boc
保护反应，生成所述二油酰基磷脂酰乙醇胺
。2.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤
S1
中的亲核取代反应在第一溶剂中，在第一缩合剂作用下进行，其中，所述第一溶剂为甲苯
、
二氯甲烷
、
或其混合物，所述第一缩合剂为四甲基哌啶
。3.
根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述
(R)
‑
丙酮缩甘油：二氯磷酸甲酯：
Boc
‑
乙醇胺：四甲基哌啶的摩尔比为1：
(1.0
‑
1.5)
：
(1.0
‑
1.5)
：
(1.5
‑
2.0)。4.
根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的反应温度为0～
30℃
，反应时间为5～
20

【专利技术属性】
技术研发人员：王子安，刘天柱，赵欣欣，
申请(专利权)人：安徽昊帆生物有限公司，
类型：发明
国别省市：