一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，属于有机化合物合成

。

技术介绍

[0002](R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃是一种重要的医药中间体，主要参与小分子抑制剂药物的合成，涉及癌症，炎性肠病，糖尿病等治疗领域
。
目前关于
(R)
‑
(
‑
)3
‑
羟基四氢呋喃的合成路线报道较少，而且存在物料价格昂贵
、
手性纯度不高
(ee
值低于
99
％
)
等缺点
。
其所用原料的价格多在
1200
元
/kg
以上，导致生产成本高昂，而且部分路线的产品手性纯度不高，限制了
(R)
‑
(
‑
)3
‑
羟基四氢呋喃的应用
。
因此，开发成本低廉
、
手性纯度高的新路线是急需解决的问题
。
[0003]文献
(Journal of Organic Chemistry 48(1983):2767
‑
2769)
以
D
‑
苹果酸为原料，羧基酯化得到
D
‑
苹果酸二甲酯，经氢化铝锂还原为
(R)
‑
1,2,4
‑
丁三醇，后者经对甲苯磺酸催化关环得到
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃
。
不足之处在于
D
‑
苹果酸价格昂贵，而且反应使用氢化铝锂作为苹果酸二甲酯还原剂，氢化铝锂价格昂贵，危险性较大，不适合工业化生产，并有发生消旋的可能
。
[0004]专利
WO2019087085
以
(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯为原料，经还原，酸水解，加热环合等步骤合成出
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃
。
该路线总收率较高，但不足之处在于
(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯价格过于昂贵，使得路线成本太高，难以实现工业化生产
。
[0005]专利
US2020331946
以
(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃为原料，经苯磺酰氯磺酰化后，醋酸钾再次进攻手性碳，发生瓦尔登转化得到
(R)
‑
乙酸
‑3‑
四氢呋喃酯，最后在碱性条件下水解得到
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃
。
该合成路线收率可达
80
％，但
(S)
‑3‑
羟基四氢呋喃价格较贵，成产成本高，且通过该路线获得的
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃手性纯度未见报道
。
[0006]专利
CN104961711A
以
(R)
‑
肉碱为原料，经还原，盐酸酸化成盐，碱性条件加热环合得到
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃，总收率为
62
％
。
该路线的问题在于
(R)
‑
肉碱价格较贵，生产成本搞，而且产品光学纯度一般，为
99.1
％，相当于
ee
值为
98.2
％，未达到该类医药中间体
ee
值
99
％的通用标准
。
[0007]由于原料价格昂贵
、
手性纯度不高等原因，目前尚未实现
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃大规模工业化生产，而且高价格也严重限制了该医药中间体的实际应用
。
因此，提供一种能以价格低廉的原料生产
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃，且所得产品手性纯度高，操作简便的合成路线是现有亟待解决的技术问题
。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的合成路线使用的原料价格昂贵，后处理操作繁杂等缺点，提供一种
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法
。
[0009]本专利技术的技术方案：
[0010]本专利技术的目的之一是提供一种
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0011](1)
以
L
‑
天冬氨酸为起始原料，在重氮化试剂
、
酸催化剂和溶剂中进行重氮化反应，得到
(S)
‑
溴代丁二酸；
[0012](2)
以
(S)
‑
溴代丁二酸为原料，在还原剂和溶剂中进行还原反应，得到
(S)
‑2‑
溴
‑
1,4
‑
丁二醇；
[0013](3)
将
(S)
‑2‑
溴
‑
1,4
‑
丁二醇
、
催化剂和溶剂混合，搅拌反应，得到
(R)
‑
环氧乙烷乙醇；
[0014](4)
以
(R)
‑
环氧乙烷乙醇为原料，在催化剂
、
冰醋酸和溶剂中进行开环反应，反应结束后，反应液旋干，加入异丙醇或
1,4
‑
二氧六环，高温回流环化反应，得到
R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃；
[0015]总合成路线如下所示：
[0016][0017]进一步限定，
(1)
中重氮化试剂为溴化钠；酸催化剂为浓硫酸和亚硝酸钠；溶剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，包括：
(1)
以
L
‑
天冬氨酸为起始原料，在重氮化试剂
、
酸催化剂和溶剂中进行重氮化反应，得到
(S)
‑
溴代丁二酸；
(2)
以
(S)
‑
溴代丁二酸为原料，在还原剂和溶剂中进行还原反应，得到
(S)
‑2‑
溴
‑
1,4
‑
丁二醇；
(3)
将
(S)
‑2‑
溴
‑
1,4
‑
丁二醇
、
催化剂和溶剂混合，搅拌反应，得到
(R)
‑
环氧乙烷乙醇；
(4)
以
(R)
‑
环氧乙烷乙醇为原料，在催化剂
、
冰醋酸和溶剂中进行开环反应，反应结束后，反应液旋干，加入异丙醇或
1,4
‑
二氧六环，高温回流环化反应，得到
R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃
。2.
根据权利要求1所述的
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，
(1)
中重氮化试剂为溴化钠；酸催化剂为浓硫酸和亚硝酸钠；溶剂为水
。3.
根据权利要求2所述的
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，
(1)
的操作过程为：将浓硫酸加入到水中，然后加入
L
‑
天冬氨酸和溴化钠，搅拌均匀得到溶液，在
0℃
下向溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，继续搅拌反应至完全，向得到的反应液中加入乙酸乙酯萃取，重复多次后合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到
(S)
‑
溴代丁二酸
。4.
根据权利要求1所述的
(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，

【专利技术属性】
技术研发人员：孙伟之，魏忠霖，许芝亿，盛卓枫，韩飞，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：