含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米脂质体颗粒递送载体制造技术

技术编号:39644095 阅读:11 留言:0更新日期:2023-12-09 11:11
本发明专利技术公开了一种含有聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
含有聚乳酸

羟基乙酸共聚物的纳米脂质体颗粒递送载体


[0001]本专利技术公开了一种纳米脂质体颗粒递送载体,属于药学



技术介绍

[0002]随着核酸药物的兴起,特别是新冠
mRNA
疫苗的成功,使核酸药物作为新一代的生物药引起科学家和药企的广泛关注

但是
DNA

mRNA
作为生物大分子而且带负电,与细胞膜相互排斥,难以透过细胞膜进入细胞发挥生物学功能

特别是
mRNA
,本身不稳定易被
RNA
酶降解,这些因素造成核酸药物成药时,一般需要载体

良好的载体需要满足能够很好地将核酸药物递送至细胞内,发生相应的生物学功能,同时,载体自身有良好的生物相容性和安全性

目前已经批准上市并被广泛应用的是纳米脂质体颗粒递送系统,该系统能够高效地将
mRNA
递送至细胞体内,并具有良好的安全性

[0003]mRNA
疫苗或药物创新程度较高,需要重点关注
mRNA
疫苗的安全性

有效性与稳定性

有效性主要由递送效率

翻译效率以及免疫原性等因素决定

目前,
mRNA
疫苗发展受限的一大原因是递送系统

相比于长度较小的小核酸,
mRNA
的长度较长,同时还具备复杂的二级结构,因此
mRNA
对于递送系统有着更高的要求

如何特异地将
mRNA
递送进入靶细胞需要解决三大难点:胞外屏障

内体逃逸与胞内免疫
。mRNA
疫苗只有经过这三重考验后才能到达细胞内靶部位,最终发挥功能

目前,脂质载体已成为递送
mRNA
最有效的非病毒载体,用于递送
mRNA
疫苗的脂质载体主要分为以下几种:脂质体复合物,脂质体聚合物,脂质体纳米粒(
LNPs
)和阳离子纳米乳
。LNPs
是最先进和主流的
mRNA
递送系统,最初在
siRNA
的递送中被证明是安全有效的

除了保护
mRNA
外,
LNPs
还可以促进细胞摄取

提高内体逃逸,保护
mRNA
分子不被
TLRs
识别,避免先天免疫系统的过度激活作用
。LNPs
的递送机制主要是通过阳离子脂质体与负电荷的
mRNA
结合,形成粒径小于
200nm
的复合物,然后通过内吞的方式进入细胞

[0004]球状实心结构的
LNP
多由可电离的阳离子脂质

中性辅助脂质

胆固醇

聚乙二醇修饰的脂质构成

如首个
mRNA
疫苗
mRNA

1273
所使用的载体由一种可电离阳离子脂质(
SM

102
)与三种商业化脂质(
DSPC、
胆固醇和
PEG2000

DMG
)组成

成分中的中性辅助脂质一般为饱和磷脂,能促进层状脂质结构的形成及稳定;胆固醇有较强的膜融合性,可促进
mRNA
内化和进入细胞质;
PEG
化脂质用于免疫逃逸和增加稳定性;最关键的可离子化脂质在生理
pH
值下保持中性,以降低其毒性和免疫原性;在低
pH
值下则带正电荷,从而能通过静电力与核酸相互作用,并在被细胞内化后实现内涵体逃逸

[0005]由于四种脂质的两亲型分子结构特点,导致
LNP
脂质核心不是一个完全的疏水环境,
mRNA

LNP
脂质核心中仍然以水合形式存在(
International Journal of Pharmaceutics 601 (2021) 120586


在水性环境中,
RNA
分子核糖基团上面去质子化的2’
OH
会进攻磷酸基团,形成一个五元环的过渡态

在这种过渡态中,2’
OH
和磷酸基团以及即将离去的氧负离子处于同一条直线上,氧负离子离开,磷酸二酯键断裂,形成2’
,3

环磷酸酯,进一步水解形成2’‑
核苷酸和3’
核苷酸,最终水解

同时,在生理性
pH
环境中,
LNP
脂质核心
水分子逐渐增加,导致纳米粒结构过于疏松,无法将
mRNA
或其他基因压缩紧实,降低了对
mRNA
的保护作用(
ACS Nano 2018, 12, 4787

4795


因此,现有的
mRNA
疫苗所应用的脂质纳米粒仍然存在着较大缺陷,这也是目前
mRNA
新冠疫苗必须以冷冻形式储存运输的重要原因

本专利技术的目的就是提供一种克服现有技术缺陷,提高对
mRNA

DNA 保护作用,具有更高
mRNA

DNA
的递送效率的脂质纳米递送载体


技术实现思路

[0006]基于上述目的,本专利技术将强疏水性聚乳酸

羟基乙酸共聚物(
PLGA
)分子引入
LNP
脂质核心,提供了一种含有聚乳酸

羟基乙酸共聚物的纳米脂质体颗粒递送载体

聚乳酸

羟基乙酸共聚物(
Poly(lactic

co

glycolic acid
,简称
PLGA) )作为药用辅料始于
1980s
年代

美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的第一个长效注射剂是
Lupron Depot
®
,可提供1个月的醋酸亮丙瑞林释放

该技术也被用于递送各种小分子

肽和蛋白质

由于
PLGA
具有明确的临床安全性,因此
FDA 批准的所有基于聚合物的

可生物降解的长效注射制剂均基于 PLGA 聚合物

本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种含有聚乳酸

羟基乙酸共聚物的纳米脂质体颗粒递送载体
。2.
根据权利要求1所述的纳米脂质体颗粒递送载体,其特征在于,所述聚乳酸

羟基乙酸共聚物的分子量范围为
5,000

250,000。3.
根据权利要求2所述的纳米脂质体颗粒递送载体,其特征在于,所述聚乳酸

羟基乙酸共聚物的分子量范围为
7,000

240,000。4.
根据权利要求3所述的纳米脂质体颗粒递送载体,其特征在于,所述纳米脂质体颗粒递送载体还含有可电离的阳离子脂质

中性辅助脂质

结构脂质
、PEG
化脂质
。5.
根据权利要求4所述的纳米脂质体颗粒递送载体,其特征在于,所述可电离的阳离子脂质为
SM102

ALC

0315。6.
根据权利要求4所述的纳米脂质体颗粒递送载体,其特征在于,所述中性辅助脂质选自以下物质的任一种或多种:1,2‑
二硬脂酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二亚油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二肉豆蔻酰基

sn

甘油

磷酸胆碱
、1
,2‑
二油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二棕榈酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
双十一碳酰基

sn

甘油

磷酸胆碱
、1

棕榈酰基
‑2‑
油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑


O

十八碳烯基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1

油酰基
‑2‑
胆甾醇基半琥珀酰

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1

十六烷基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二亚油烯酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二花生四烯酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
双二十二碳六烯酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸胆碱
、1
,2‑
二植烷酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二硬脂酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二亚油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二亚油烯酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二花生四烯酸

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
双二十二碳六烯酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺
、1
,2‑
二油酰基

sn

甘油
‑3‑
磷酸

外消旋

(1

甘油
)
钠...

【专利技术属性】
技术研发人员:赵兴卉王轲珑李云飞王致远
申请(专利权)人:北京华芢生物技术有限公司
类型:发明
国别省市:

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