用于皮下注射的抗制造技术

本披露涉及用于治疗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于皮下注射的抗IFNAR1给药方案
1.
技术介绍

[0001]迄今为止，
I
型
IFN
受体
(IFNAR1)
抑制剂阿尼鲁单抗的临床研究主要集中于通过静脉内
(IV)
施用抗体治疗1型干扰素介导的疾病如系统性红斑狼疮
(SLE)。
然而，静脉内施用要求患者访问医院或诊所，以便可通过医疗专业人员进行该程序
。
因此，静脉内施用对患者不方便，并且对患者和医疗保健系统造成负担
。
[0002]1.1.
系统性红斑狼疮
(SLE)
[0003]系统性红斑狼疮
(SLE)
是病因未明的慢性多系统性致残性自身免疫性风湿性疾病
。
在治疗特别是患有中度或重度疾病的患者的
SLE
方面存在大量未满足的医学需求
。
许多患者的长期预后仍然不够
。
自从羟氯喹被批准用于盘状狼疮和
SLE
以来，在大约
60
年中只有一种针对
SLE
的新治疗
(
贝利单抗
)
已经得到了美国
(US)
食品药品管理局
(US Food and Drug Administration
，
FDA)
和欧洲药品管理局
(European Medicines Agency
，
EMA)
的批准
。r/>当前用于治疗
SLE
的许多药剂
(
如硫唑嘌呤
、
环磷酰胺和霉酚酸酯
/
霉酚酸
)
尚未被批准用于该疾病
。
此外，这些药物全部都存在证据充分的安全性问题，并且对于狼疮的所有表现，并不是在所有患者中都有效
。
糖皮质激素仍然是主要的治疗方法，其剂量取决于疾病表现的严重度
。
口服糖皮质激素的“安全”剂量与发展到糖皮质激素引起的损害
(
如白内障
、
骨质疏松症和冠状动脉疾病
)
的风险无关，尽管糖皮质激素暴露增加与整体损害累积增加有关，但相当低至中等剂量也可能与损害增加有关
。
[0004]SLE
的临床表现包括但不限于全身症状如疲劳和发烧
、
脱发
、
皮疹
、
浆膜炎
、
关节炎
、
肾炎
、
血管炎
、
淋巴结病
、
脾肿大
、
溶血性贫血
、
认知功能障碍和其他神经系统受累
。
这些疾病表现导致显著的疾病负担，并且可导致永久性器官损害
、
身体功能降低
、
失业和更大的健康相关生活质量
(QoL)
损害
。
包括大剂量慢性糖皮质激素和其他免疫抑制治疗在内的药物的住院率和副作用的增加严重增加了
SLE
的疾病负担
。
当前用于治疗
SLE
的所有疗法均具有众所周知的不良作用谱，因此存在鉴定新的靶向疗法
、
特别是可降低对糖皮质激素和细胞毒性剂需求的药剂的医学需要
。
[0005]1.2.
皮下施用
[0006]与静脉内途径相比，皮下施用的优点是可以在家施用，从而减少患者的医院访视的频率
。
因此，在如
SARS
‑
Cov2
大流行这样的全球大流行期间，皮下
(SC)
施用尤其有利，因为它避免了潜在免疫脆弱的患者需要去医院，使自己处于
SARS
‑
Cov2
感染的风险中
。
[0007]尽管皮下施用与静脉内注射相比具有优势，但从静脉内施用切换到皮下施用并非易事
。
转化为皮下给药有时可能需要开发新的配制品，并且需要考虑各种因素，如皮下施用相对于静脉内施用的生物利用度
、
药代动力学特性和免疫原性的差异
[1]。
[0008]皮下和静脉内配制品的药代动力学谱不同
。
将单克隆抗体直接输注到血液中通常导致立即最大血清浓度
(C
最大
)。
相比之下，皮下注射治疗性蛋白的药代动力学
(PK)
特征通常是吸收率延迟以及
C
最大
水平低于静脉内给药所实现的
[2]。
此外，皮下施用导致注射分子的生物利用度不完全，对于
mAb
而言，其生物利用度的范围可以从
50
％到
80
％变化很大
[2]。
不完全生物利用度通常导致皮下施用比静脉内输注需要更高的剂量
。
因此，预测治疗施用的
SC
的
PK
是具有挑战性的
[2]。
[0009]在狼疮
(
例如
SLE)
等异质性自身免疫性疾病中，基于静脉内剂量预测安全和治疗有效的皮下剂量特别复杂
。
利用静脉内施用生物制剂的数据预测治疗
SLE
的安全有效皮下剂量的困难已被之前的失败尝试所证明
。
例如，在一项
SLE I
期研究中，共有5名
SLE
患者静脉施用了单一剂量的抗
BAFF
单克隆抗体他贝芦单抗
[3]。
在随后的
III
期
ILLUMINATE
试验
(NCT01205438
和
NCT01196091)
中，选择皮下给药或静脉内途径
[4,5]。
在
I
期试验中，
SLE
患者接受单剂量的静脉内他贝芦单抗，
0.125mg/kg
或
2.0mg/kg[3]。
在
III
期
ILLUMINATE
试验中，受试者的初始皮下负载剂量为
240mg
，随后是每两周或每月皮下
120mg。
两个剂量组均未实现主要终点
SRI
‑5反应
。
研究人员评论说，试验失败的一个可能原因是选择了不适当的
SC
剂量
[4]，并且即使在试验之后，最佳
SC
剂量仍然未知
[5]。
[0010]1.3.
阿尼鲁单抗
[0011]阿尼鲁单抗是针对
I
型干扰素受体
(IFNAR1)
的亚基1的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于皮下施用的单位剂量，其包含大于
(>)105mg
并且小于
(<)150mg
的
I
型
IFN
受体
(IFNAR1)
抑制剂
。2.
如权利要求1所述的单位剂量，该单位剂量包含等于或小于
(≤)135mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。3.
如权利要求1或2所述的单位剂量，该单位剂量包含约
120mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。4.
如权利要求1所述的单位剂量，其中该单位剂量基本上由
>105mg
并且
<150mg
的该
IFNAR1
抑制剂组成
。5.
如权利要求4所述的单位剂量，该单位剂量基本上由
≤135mg
的该
IFNAR1
抑制剂组成
。6.
如权利要求5所述的单位剂量，该单位剂量基本上由约
120mg
的该
IFNAR1
抑制剂组成
。7.
如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该
IFNAR1
抑制剂的浓度是约
150mg/ml。8.
如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该单位剂量的体积为约
0.8ml。9.
如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该单位剂量包含约
150mg/ml
至
200mg/ml
的该
IFNAR1
抑制剂
、
约
25mM
至
150mM
赖氨酸盐和无负载的赋形剂的配制品
。10.
如权利要求9所述的单位剂量，其中该单位剂量包含
25mM
组氨酸
‑
HCL、130mM
海藻糖和
0.05
％
w/v
聚山梨酯
80
的配制品
。11.
如权利要求9或
10
所述的单位剂量，其中该配制品具有约
5.9
的
pH。12.
如权利要求1至
11
中任一项所述的单位剂量，其中该
IFNAR1
抑制剂是对
IFNAR1
具有特异性的人单克隆抗体，任选地是经修饰的
IgG1
类人单克隆抗体
。13.
如权利要求
12
所述的单位剂量，其中该抗体包含：
(a)
包含
SEQ ID NO:3
的氨基酸序列的重链可变区互补决定区
1(HCDR1)
；
(b)
包含
SEQ ID NO:4
的氨基酸序列的重链可变区互补决定区
2(HCDR2)
；
c)
包含
SEQ ID NO:5
的氨基酸序列的重链可变区互补决定区
3(HCDR3)
；
(d)
包含氨基酸序列
SEQ ID NO:6
的轻链可变区互补决定区
1(LCDR1)
；
(e)
包含氨基酸序列
SEQ ID NO:7
的轻链可变区互补决定区
2(LCDR2)
；和
/
或
(f)
包含氨基酸序列
SEQ ID NO:8
的轻链可变区互补决定区
3(LCDR3)。14.
如权利要求
12
或
13
所述的单位剂量，其中该抗体包含：
(a)
包含
SEQ ID NO:1
的氨基酸序列的人重链可变区；和
(b)
包含
SEQ ID NO:2
的氨基酸序列的人轻链可变区
。15.
如权利要求
11
至
14
中任一项所述的单位剂量，其中该抗体包含含有
L234F
的氨基酸取代的
Fc
区，如由
Kabat
中所示的
EU
索引进行编号，并且其中与未经修饰的抗体相比，所述抗体对至少一种
Fc
配体表现出降低的亲和力，任选地其中该抗体在
Fc
区中包含
L235E
和
/
或
P331S
的氨基酸取代，如由
Kabat
中所示的
EU
索引进行编号
。16.
如权利要求
12
至
15
中任一项所述的单位剂量，其中该抗体包含：
(a)
包含
SEQ ID NO:11
的氨基酸序列的人重链；和
(b)
包含
SEQ ID NO:12
的氨基酸序列的人轻链
。17.
如前述权利要求中任一项所述的单位剂量，其中该
IFNAR1
抑制剂是阿尼鲁单抗或其功能变体
。18.
一种治疗受试者的
I
型干扰素
(IFN)
介导的疾病的方法，该方法包括向患有
I
型干扰
素
(IFN)
介导的疾病的受试者皮下施用如权利要求1至
17
中任一项所述的单位剂量
。19.
一种治疗受试者的
I
型
IFN
介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用一定剂量的
IFNAR1
抑制剂，其中该剂量大于
(>)105mg
并且小于
(<)150mg。20.
一种治疗受试者的
I
型
IFN
介导的疾病的方法，该方法包括皮下施用一定剂量的
IFNAR1
抑制剂，其中每周皮下施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其至少等效于每4周静脉内施用
300mg IFNAR1
抑制剂所提供的血浆浓度
。21.
如权利要求
20
所述的方法，其中每周皮下施用该剂量在受试者中提供如下的血浆浓度，其大于每4周静脉内施用
300mg IFNAR1
抑制剂所提供的血浆浓度
。22.
如权利要求
18
至
21
中任一项所述的方法，其中该剂量是
<150mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。23.
如权利要求
18
至
22
中任一项所述的方法，其中该剂量是
>105mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。24.
如权利要求
18
至
23
中任一项所述的方法，其中可以以单个施用步骤皮下施用该剂量
。25.
如权利要求
18
至
24
中任一项所述的方法，其中该剂量是等于或小于
(≤)135mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。26.
如权利要求
18
至
25
中任一项所述的方法，其中该剂量是约
120mg
的该
IFNAR1
抑制剂
。27.
如权利要求
18
至
26
中任一项所述的方法，该方法包括以6‑8天的间隔皮下施用该剂量或单位剂量
。28.
如权利要求
18
至
27
中任一项所述的方法，该方法包括每周一次
(QW)
皮下施用该剂量或单位剂量
。29.
如权利要求
18
至
28
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量是
120mg
的该
IFNAR1
抑制剂，并且该方法包括在单个施用步骤中每周一次
(QW)
皮下施用该剂量
。30.
如权利要求
18
至
29
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量每周一次皮下施用，持续至少约
4、8、12、16、20、24、28、
或
32
周
。31.
如权利要求
18
至
30
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量每周一次皮下施用，持续至少约8周
。32.
如权利要求
18
至
31
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的体积是约
0.5ml
至约
1ml。33.
如权利要求
18
至
32
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的体积是约
0.8ml。34.
如权利要求
18
至
33
中任一项所述的方法，该方法包括向该患者施用皮质类固醇，任选地其中该皮质类固醇是口服皮质类固醇
。35.
如权利要求
34
所述的方法，该方法包括施用第一剂量的该皮质类固醇并且随后施用第二剂量的该皮质类固醇，其中该第二剂量的皮质类固醇低于该第一剂量的皮质类固醇
。36.
如权利要求
35
所述的方法，其中该第二剂量的皮质类固醇为约
7.5mg
泼尼松等效剂量或更小；任选地其中该第二剂量的皮质类固醇是
5mg
泼尼松等效剂量或更小；任选地其中该方法包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇
。37.
如权利要求
35
或
36
所述的方法，其中该第一剂量的皮质类固醇是约
10mg
泼尼松等
效剂量
。38.
如权利要求
35
至
37
中任一项所述的方法，其中该方法包括每天一次施用该第二剂量的皮质类固醇
。39.
如权利要求
35
至
38
中任一项所述的方法，其中将该第二剂量的皮质类固醇施用至少
24
周，任选地至少
28
周
。40.
如权利要求
18
至
39
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了该受试者中的该
IFNAR1
抑制剂的血浆浓度为每
ml
血浆
≥10
μ
g
阿尼鲁单抗或其功能变体
(≥10
μ
g/ml)。41.
如权利要求
18
至
40
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该
IFNAR1
抑制剂的血浆浓度为约
10
μ
g/ml
‑
100
μ
g/ml
，任选约
20
μ
g/ml
‑
80
μ
g/ml
，任选约
30
μ
g/ml
‑
70
μ
g/ml。42.
如权利要求
18
至
41
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该
IFNAR1
抑制剂的谷浓度为
≥20
μ
g/ml
，任选
≥30
μ
g/ml
，任选
≥40
μ
g/ml。43.
如权利要求
18
至
42
中任一项所述的方法，其中该剂量或单位剂量的施用提供了在该受试者中的该
IFNAR1
抑制剂的谷浓度为约
20
μ
g/ml
‑
100
μ
g/ml
，任选约
30
μ
g/ml
‑
80
μ
g/ml
，任选约
40
μ
g/ml
‑
70
μ
g/ml。44.
如权利要求
18
至
43
中任一项所述的方法，其中该受试者是用该剂量或单位剂量施用前
I
型干扰素刺激的基因标记
(IFNGS)
测试高的患者，任选地其中该
IFNGS
是4‑
基因
、5
‑
基因或
21
‑
基因
IFNGS。45.
如权利要求
18
至
44
中任一项所述的方法，该方法包括将该受试者鉴定为用该剂量或单位剂量治疗前
IFNGS
测试高的患者
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：