治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与抗胆碱能支气管扩张剂的组合制造技术

一种用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或其它呼吸道疾病的药学或兽医学组合物，它包含选自脱氢表雄酮和／或硫酸脱氢表雄酮或其盐的第一活性剂，和含有抗胆碱能支气管舒张药物的第二活性剂。该组合物可以各种剂型以及试剂盒的形式提供。本专利的产品可用于预防和治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或其它呼吸道疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有非糖皮质激素类固醇和抗胆碱能支气管舒张药物抑制剂的组 合物，所述非糖皮质激素类固醇包括脱氢表雄酮(DEHA)、硫酸DEHA或其盐。这 些组合物可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或其它呼吸道疾病。背景描述呼吸道疾病以及各种相关病症在普通人群中极为常见。有时病人伴有加重肺 部病症的炎症。呼吸道疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其它上下呼吸道 疾病，例如过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺纤维化。例如，哮喘是工业化国家中最常见的疾病之一。在美国，它约占所有健康花 销的1%。有报道称在过去十年中哮喘流行和死亡率均令人恐惧地增长，并且在今 后的十年中哮喘预计要成为主要的职业肺病。哮喘是一种特征可变的疾病，在许多病例中气道阻塞是可逆性的。此过程与肺部炎症并且有时与肺部的过敏反应相关。 许多患者具有称为"哮喘发作"的急性期，而其他人则患上慢性疾病。据信，哮喘 过程有时由过敏对象吸入的抗原所触发。此疾病通常称为"外源性哮喘"。其它哮 喘患者发病具有内在原因，因此称为"内源性哮喘"，包括不同来源的疾病，如腺 苷受体介导的疾病、免疫IgE介导应答所介导的过敏疾病等。所有哮喘患者具有该 病特征性的一些症状发作性支气管收縮、肺部炎症和肺部表面活性物质降低。现 有的支气管舒张药物和抗炎药物市售可得并处方用于治疗哮喘。最常见的抗炎药物糖皮质激素具有许多不良作用，但仍是常规的处方药。更重要的是，大多数用于治 疗哮喘的药物对许多患者几乎无效。COPD的特征通常是由慢性支气管炎、肺气肿或二者同时导致的气流阻塞。气道阻塞一般是不完全可逆的，但10-20%的患者经治疗确实在气道阻塞方面有了 一些改善。在慢性支气管炎中，气道阻塞由慢性和过度分泌的异常气道粘液、炎症、 支气管痉挛和感染所导致。除了慢性咳嗽的其它原因外，慢性支气管炎的特征还有 至少两年连续发生慢性咳嗽、产生粘液(或二者均有)至少3个月。肺气肿破坏终末 细支气管的结构性成分(弹性蛋白)导致气道壁塌陷而不能呼出"陈旧的"空气。肺 气肿导致肺泡永久破坏。肺气肿的特征是远端终末细支气管的气体空间异常的永久 性扩大，伴有气道壁的破坏而无明显的纤维化。COPD也可导致继发性肺高血压。 继发性肺高血压本身是一种肺动脉血压异常升高的疾病。在严重的病例中，右侧心 脏必须比平时更用力工作以对抗高压来泵出血液。如果此情况长期持续，右侧心脏 增大、功能降低，并且体液会聚集在踝部(浮肿)和腹部。最后，左侧心脏开始衰弱。 由肺病导致的心力衰竭称为肺原性心脏病。COPD的特征是影响中老年人，是全世界发病和死亡的主要原因之一。在美 国，它影响约1千4百万人并且是死亡的第四位原因、致残的第三位原因。然而， 其发病率和死亡率还在上升。自从1982年以来，估计此疾病在美国流行上升了 41%，在1966与1985年之间年龄调整的死亡率上升了 71%。这与同期所有原因(降 低了 22%)和心血管疾病(降低了 45%)的年龄调整的死亡率降低相反。在1998年， COPD导致美国112,584人死亡。然而，COPD是可预防的，这是因为据信该病的主要原因是与烟气接触。长 期吸烟是COPD最常见的原因。它占所有病例的80-90%。吸烟者死于COPD的可 能性比不吸烟者高10倍。该疾病在终身不吸烟者中很少见，但它们与环境中的烟 气接触至少可解释某些人的气道阻塞。其它提出的致病因素包括气道超反应或超 敏、环境空气污染和过敏。COPD导致的气流阻塞一般在持续吸烟的人中是递增的。 这导致早期残疾并縮短寿命。戒烟使得发病率降至不吸烟者的，但吸烟导致的损伤是不可逆的。其它危险因素包括遗传、被动吸烟、与工作或环境中的污染空气相 接触和儿童时期的呼吸道感染病史。COPD的症状包括慢性咳嗽、胸闷、在休息 和运动期间呼吸短促、呼吸困难、粘液产生增加和时常要清清咽喉。当前几乎没什么方法能缓解COPD的症状、预防其恶化、维持最佳的肺功能 以及提高日常活动能力和生活质量。许多患者终身都要服药，在恶化期间需要增加 剂量和其它药物。当前用于COPD患者的处方药包括快速起效的卩2-激动剂、抗 胆碱能支气管舒张药物、长效支气管舒张药物、抗生素和祛痰药。在当前可用的COPD治疗药物中，发现施用抗胆碱能药物、P2肾上腺素激动剂和口服类固醇对此病的进展有短期益处却无长期作用。口服类固醇是在急性恶化时推荐使用，该药 物长期使用导致死亡率和发病率增加。短效和长效吸入卩2肾上腺素激动剂实现短期的支气管舒张作用而缓解COPD 患者的一些症状，但对疾病的进展无有意义的持续作用。短效P2肾上腺素激动剂 可改善COPD患者的症状，例如提高活动能力并产生一定程度的支气管舒张，在 一些严重病例中甚至提高了肺功能。发现较新的长效吸入性p2肾上腺素激动剂的 最大效力与短效j32肾上腺素激动剂相当。虽然沙美特罗对肺功能仅产生中等改变 或未改变，但发现它改善了症状和生活质量。使用P2激动剂可产生心血管作用， 例如导致脉率、血压和心电图的改变。使用p2激动剂很少产生超敏性反应，例如 蕈麻疹、血管性水肿、皮疹和口咽水肿。在这些病例中，应停止使用)32激动剂。 用支气管舒张药物异丙托溴铵或酚丙喘宁连续治疗哮喘或COPD患者并未优于按 需治疗，因此这说明它们不适合于持续治疗。另外，P2肾上腺素激动剂最常见的 直接不良作用是震颤，高剂量时可导致血浆钾含量降低、心律失调以及动脉氧张力 降低。与单用一种药物相比，联用|32肾上腺素激动剂和抗胆碱能药物并未提供叠 加的支气管舒张作用。然而，与单用一种药物相比，异丙托铵(ipratropium)加入标 准剂量的吸入性P2肾上腺素激动剂约90天，在稳定的COPD患者中产生了一些 改善。总之，使用p2肾上腺素激动剂的不良作用，例如震颤和心律失调比用抗胆 碱能药物更频繁发生。因此，抗胆碱能药物或P2肾上腺素激动剂，或者两种药物 联用不能对所有COPD患者起作用。抗胆碱能药物在COPD患者中实现了短期的支气管舒张作用并产生一些症状 的改善，但未改善长期的预后。大多数COPD患者至少具有一定程度的气道阻塞， 这种阻塞可用异丙托溴铵稍加改善。《肺部健康研究》(The Lung Health Study)发现 男女吸烟者早期COPD的肺活量体征并跟踪随访他们5年。在5年期间比较了 3 种治疗方法，结果表明异丙托溴铵对患者肺部功能性有效容积降低无显著作用，而戒烟减缓肺部功能性有效容积的降低。然而，异丙托溴铵产生不良作用，例如心脏 症状、高血压、皮疹和尿滞留。茶碱在COPD患者中产生中等的支气管舒张作用，但却经常有不良作用并且治疗范围小。15-20mg/l的血清浓度是最佳作用所需并且必须小心监测血清水平。 不良作用包括在高度变化的血浓度时发生的恶心、腹泻、头痛、兴奋、癫痫和心律 不齐，并且这在许多人中即使在治疗剂量范围内也会发生。茶碱的剂量必须按照个 人的吸烟习惯、感染和其它治疗药物来单独调整，这是很麻烦的。虽然据称茶碱在 哮喘中具有抗炎作用，特别是在较低剂量时，但在COPD患者中未见报道。茶碱 的不良作用以及需要频繁监测(其血清水平)限制了其应用。口服糖皮质激素在COPD的急性恶化患者中显示短期改善效果，但长期口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含药学或兽医学上可接受的运载体、可有效治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或呼吸道疾病或肺病的第一活性剂和和第二活性剂，　　　　（ａ）所述第一活性剂是至少一种选自具有以下化学式的非糖皮质激素类固醇：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　和以下化学式的非糖皮质激素类固醇　　　　＊＊＊　　（Ⅳ）；　　　　的非糖皮质激素类固醇，或它们的药学或兽医学上可接受的盐；式中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４和Ｒ１９各自为Ｈ、ＯＲ、卤素、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基或（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基；Ｒ５和Ｒ１１各自为ＯＨ、ＳＨ、Ｈ、卤素、药学上可接受的酯、药学上可接受的硫酯、药学上可接受的醚、药学上可接受的硫醚、药学上可接受的无机酯、药学上可接受的单糖、二糖或寡糖、螺环氧乙烷、螺环硫乙烷、－ＯＳＯ２Ｒ２０、－ＯＰＯＲ２０Ｒ２１或（Ｃ１－Ｃ１０）烷基，Ｒ５和Ｒ６结合到一起为＝Ｏ；Ｒ１０和Ｒ１１结合到一起为＝Ｏ；Ｒ１５是（１）当Ｒ１６是－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２时为Ｈ、卤素、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基或（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基，（２）当Ｒ１６是卤素、ＯＨ或（Ｃ１－Ｃ１０）烷基时为Ｈ、卤素、ＯＨ或（Ｃ１－Ｃ１０）烷基，（３）当Ｒ１６是ＯＨ时为Ｈ、卤素、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）链烯基、（Ｃ１－Ｃ１０）炔基、甲酰基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷酰基或环氧基，（４）当Ｒ１６是Ｈ时为ＯＲ、ＳＨ、Ｈ、卤素、药学上可接受的酯、药学上可接受的硫酯、药学上可接受的醚、药学上可接受的硫醚、药学上可接受的无机酯、药学上可接受的单糖、二糖或寡糖、螺环氧乙烷、螺环硫乙烷、－ＯＳＯ２Ｒ２０或－ＯＰＯＲ２０Ｒ２１；或Ｒ１５和Ｒ１６结合到一起为＝Ｏ；Ｒ１７和Ｒ１８各自为（１）当Ｒ６是Ｈ、ＯＲ、卤素、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２时为Ｈ、－ＯＨ、卤素、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基或－（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基，（２）当Ｒ１５和Ｒ１６结合到一起为＝Ｏ时为Ｈ、（Ｃ１－Ｃ１０烷基）氨基、（（Ｃ１－Ｃ１０）烷基）ｎ氨基－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基、羟基－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷氧基－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（卤素）ｍ（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷酰基、甲酰基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷酯基或（Ｃ１－Ｃ１０）烷酰氧基，（３）Ｒ１７和Ｒ１８结合到一起为＝Ｏ；（４）Ｒ１７或Ｒ１８与它们所连的碳结合到一起形成含有０或１个氧原子的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CB罗宾森，HA鲍尔，
申请(专利权)人：埃匹吉尼斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]