制备吡罗昔康：β－环糊精包合物的方法技术

本发明专利技术涉及通过喷雾干燥以中间工厂规模或工业化规模应用的方式制备吡罗昔康与β－环糊精的包合物的方法。获得的产品具有最佳的物理－化学特性以及工艺和生物药剂学特性，并且适合于制备用于口服给药的固体药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备吡罗昔康P-环糊精包合物的方法专利
本专利技术涉及通过喷雾干燥以中间工厂规模或工业化规模应用的方 式制备吡罗昔康与p-环糊精的包合物的方法。更具体地说，本专利技术涉及制备1:25比例的吡罗昔康p-环糊精包 合物的方法，该包合物具有用于制备口服给药的固体药物组合物的最 佳物理-化学特性以及工艺和生物药剂学特性。专利技术背景吡罗昔康是属于广泛应用于类风湿性关节炎、骨关节炎、肌与骨 骼病症中的急性痛、术后和创伤后疼痛以及痛经的非类固醇抗炎药 (NSAIDs)的类型。吡罗昔康难溶于水(在pH 5， 37。C下为0. 003%)并且表现出低表面 湿润性(水接触角76° )和根据其熔点(198-200'C)证实的高晶格能。由于吡罗昔康分子表现出良好的膜渗透特性，其低溶解性导致在 胃肠液中的溶出速率緩慢，由此使得吸收緩慢和作用起效延迟。溶出緩慢还可能加剧与该药物相关的局部副作用(例如胃刺激)。操作控制吡罗昔康因其可能的互变异构转变和多晶型现象而是复 杂的。所述的分子实际上可以以两种多晶型物a和P形式存在，它们具 有相同的分子内结构EZE (I)和不同的分子内-和分子间氢键相互作 用，并且在为两性离子形式ZZZ的水合物的假多晶型物中，其可能的 共振形式之一由通式(II)表示用于克服与吡罗昔康低溶解度相关的问题的有效方法如EP 153998中所述依赖于制备与环糊精的包合复合物。下文中的术语复合 物、包合复合物和包合物作为同义词使用。环糊精(CDs)为通过淀粉的酶降解获得的具有凸起样大环形状的 天然环低聚糖类。三种主要的环糊精由6(a)，7((3)或8(y)(l—4) D-吡喃葡糖苷单元组成。其中，PCD显示出在复合吡罗昔康方面最为有 用。从与|3-环糊精按1: 2.5的优选摩尔比的包合复合物中释放的吡 罗昔康在水中的增溶动力学在通过对迄今为止已知的晶型的任意工艺 改良获得的任意其它吡罗昔康中是最快的。所谓增溶动力学，我们指的是在粉末形式的包合复合物分散入水 中后达到最高吡罗昔康溶出浓度的时间。具有分子式C15H N304S*2. 5化"117。035和分子量3168. 912的1 : 2. 5 吡罗昔康P-环糊精包合复合物(下文中的1:2.5 PpCD)也称作CHF 1194。1 :2. 5 PpCD包合物，如吡罗昔康一样表现出抗炎、止痛和解热 特性。作为止痛药，指定它用于治疗诸如牙痛、创伤后疼痛、头痛和 痛经这类疾病。将其通过口服途径，以片剂或颗粒，优选片剂的形式 给药。前期临床和临床研究已经证实吡罗昔康从1 :2.5 PpCD片剂和颗 粒中的口服吸收比从吡罗昔康胶嚢中的口服吸收更为有效。特别地，就前2小时内吸收的速率以及程度而言，活性组分的生 物利用度得到显著提高。作为快速吸收的结果，1 : 2. 5PPCD复合物中吡罗昔康的作用起效更为快速，使得该产品作为止痛药特别有效。已经观察到为了确保在给予1 :2.5 PpCD片剂后吡罗昔康的溶出率和由此的快速吸收方面的 最佳特性，粗粉物质在分散于水中后应能够在前15分钟内产生等于或 高于0.4 g/100 ml (0.4% w/v)的吡罗昔康溶出浓度。使用环糊精获得的成功结果依赖于如下事实通过复合，能够获 得稳定的非晶形结构；因为非晶形具有较大的表面积且其晶格能远低 于晶体，所以吡罗昔康的湿润性和水溶性均得到增加。实际上，这样的非晶形吡罗昔康为在几小时内结晶的亚稳定形式。此外，Raman的 研究也证实p-环糊精包合物中的吡罗昔康推定为带有与水合物假多晶 型物(II)类似的具有离域正电荷和负电荷的两性离子结构。该结构因 通过静电和氢键与p-环糊精发生化学相互作用而稳定。两性离子结构 的两极性改善了吡罗昔康的增溶动力学特性和即时可溶性。由于吡罗昔康在水中的增溶动力学特性还取决于根据在1 :2. 5 Pf3CD包合物中的吡罗昔康推定的分子内结构，相关的制备方法应能够 实现两性离子形式的吡罗昔康的完全转化。此外，该制备方法应能够使包合反应完全和整个产物的完全非晶 形化。另一方面，非晶形活性物质在贮存过程中因存在残留的水而可能 遇到结晶的风险。 一旦将非晶形物质配制成诸如片剂这类固体药物制 剂形式，则所述的结晶就可能产生诸如片剂的溶胀或硬度丧失的现象。 因此，另外极为重要的是制备方法产生非晶形物质，其中残留水的量 尽可能最低，并且就1 : 2. 5 PpCD而言，残留水的量等于或低于5%w/w， 优选等于或低于4% w/w。概括地说，适合于制备粉末形式的1 :2.5 PpCD包合物的制备方 法应能够导致i) 两种组分，即吡罗昔康和P-环糊精无显著性降解；ii) 包合反应完全；iii) 完全非晶形化；iv) 吡罗昔康完全转化成两性离子形式；v)残留水的量等于或低于5% w/w，优选等于或低于4% w/w。 此外，该方法应提供1 :2. 5 PPCD，它能够在粉末分散于水中后的前15分钟内产生等于或高于0.4 g/100 ml (0.4% w/v)的吡罗昔康溶出浓度。如上所述，当1 :2. 5 PPCD用于制备口服给药用的固体药物制剂 且特别是片剂时，后者的特性对确保吡罗昔康溶出速率方面的最佳性 能而言具有首要的重要性。现有技术 合物。在固态方法中，可以任选地筛选两种成分以使颗粒大小均匀并且 充分混合，此后将它们在高能研磨机中在任选的加热下研磨。筛选和 匀化。在半固态中，在少量合适的溶剂存在下捏合两种成分并且将所得 复合物烘干，筛选和匀化。一般而言，通过将环糊精和药物溶于合适的溶剂且随后通过结晶、 蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥(冻干)分离固态复合物而形成液态复合物 制剂。特别地，冷冻干燥和喷雾干燥为可应用于工业化规模的方法。冷冻干燥为通过升华，即在低于其共熔温度的产品温度下从产物 中除去水的方法。在WO 03/105906中，申请人描述了通过在工业化规模上冷冻干燥 制备l :2. 5 PpCD的方法，其中将两种成分吡罗昔康和p-环糊精的稀 水溶液在干燥前以极高速率进行冷冻过程。尽管冷冻干燥方法因未计划加热而对诸如吡罗昔康和p-环糊精 这类可能不耐热的分子而言极为便利，但是冷冻干燥包括通过升华除 去大量水的相当长的时间步骤。喷雾千燥可以构成从产品中除去水的备选方法。它可以比冷冻干 燥快，但需要加热，这使得该方法在应用于诸如吡罗昔康和P-环糊精 这些可能不耐热的分子时存在一定缺陷。基本上通过将预加热的溶液(优选水溶液)雾化入喷雾干燥器装置 的干燥室进行喷雾干燥，在所述的喷雾干燥器装置中，小液滴接触温 度受控的热气流并且转化成粉末颗粒。当粉末被排出干燥室时，它通 过粉末/气体分离器，例如旋风分离器，在那里得到进一步干燥和收集。可以为荻得具有充分确定特征的粉末而调整的参数为i)雾化装 置的类型；ii)用于干燥干燥室内喷雾物质的入口气体温度(下文称作 入口温度)；iii)气体流量；和iv)进料溶液的流量(下文称作进料 流量)。影响粉末的最终湿度的另一个重要参数为离开喷雾干燥室的干 燥气体的温度(下文称作出口温度)。在现有技术的几篇文件中提及了在实验室规模上通过喷雾干燥制 备吡罗昔康与环糊精的包合复合物。但未披露实验条件，或尽管披露 过，但它们并不适合于制备满足上述需求的1 : 2. 5的P本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备１∶２．５的吡罗昔康∶β－环糊精包合物的方法，包括下列步骤：ｉ．将吡罗昔康和β－环糊精按１∶２．５的摩尔比溶于有氢氧化铵存在的热水中；ｉｉ．将所得水溶液通过雾化装置形成液滴而输送入喷雾干燥器的干燥室；ｉｉｉ．将干燥气流导入干燥室而形成粉末颗粒；ｉｖ．进一步干燥并且分离粉末颗粒与湿气；其特征在于在步骤ｉｉｉ）中，入口干燥气体的温度（入口温度）包括１６５℃－２００℃且出口干燥气体温度（出口温度）包括１０５℃－１３０℃。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R皮吉，S弗乔德加德安德森，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]