缀合有结构完全确定的支化聚合物的促胰岛素剂的衍生物制造技术

缀合有结构完全确定的聚合物的新的ＧＬＰ－１和它们的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及连接至GLP-1的支化聚合物，所述的支化聚合物由精确数量的单体结构单元组成。单体结构单元可以用合适的单体保护和活化策略在固体载体或溶液中寡聚体化。连接至GLP-1的支化聚合物在这里也称为缀合的GLP-1或GLP-1缀合物。使用下面描述的方法，制备其中支化聚合物是结构完全确定的缀合GLP-1是可能的。因此，本专利技术化合物是单分散性的。使用在这里描述的方法，能够制备纯度大于50％的下面通式I的化合物。在一个实施方案中，其大于约75％。在一个实施方案中，其大于90％。在一个实施方案中，其大于95％。在一个实施方案中，其大于99％(重量/重量)。在一个实施方案中，本专利技术涉及含有如此高纯度的单个、特定的式I化合物的产品。 本专利技术的一个实施方案提供了如上描述的GLP-1缀合物，其由通式I表示 ITA-L4-(L3)m-Y1(Y2(Y3(Y4(Y5(Y6)r)q)p)s)n(I) 其中，ITA表示促胰岛素剂，从所述的促胰岛素剂中，一个氢已经从促胰岛素剂中存在的α-氨基上除去，或从存在于促胰岛素剂中任意位置的赖氨酸中的ε氨基上除去， 对于第一代二叉化合物， Y1是Yb；Y2是Z；r、q、p和s都是0；并且n是2； 对于第二代二叉化合物， Y1和Y2是Yb；Y3是Z；r、q和p都是0；s是4；并且n是2； 对于第三代二叉化合物， Y1、Y2和Y3都是Yb；Y4是Z；r和q是0；p是8；s是4； 并且n是2； 对于第四代二叉化合物， Y1、Y2、Y3和Y4都是Yb；Y5是Z；r是0；q是16；p是8；s是4；并且n是2； 并且对于第五代二叉化合物， Y1、Y2、Y3、Y4和Y5都是Yb；Y6是Z；r是32；q是16；p是8；s是4；并且n是2； 其中 Yb是 对于第一代三叉化合物， Y1是Yt；Y2是Z；r、q、p和s都是0；并且n是3； 对于第二代三叉化合物， Y1和Y2是Yt；Y3是Z；r、q和p都是0；s是9；并且n是3； 对于第三代三叉化合物， Y1、Y2和Y3都是Yt；Y4是Z；r和q是0；p是27；s是9； 并且n是3； 并且对于第四代三叉化合物， Y1、Y2、Y3和Y4都是Yt；Y5是Z；r是0；q是81；p是27； s是9；并且n是3； 其中 Yt是 其中A是-CO-、-C(O)O-、-P(＝O)(OR)-或-P(＝S)(OR)-，其中R是氢、烷基或任选取代的芳基； 并且B是-NH-或-O-； 条件为，当B是-NH-时，则A是-CO-或-C(O)O-，以及当B是-O-时，则A是-P(＝O)(OR)-或-P(＝S)(OR)-； 并且其中一个单体层(代)(例如Y1、Y2和Y3)的基团B连接至其中Y具有后面下标数字(例如分别为Y2；Y3和Y4)的邻近的、后一层的基团A，或者连接至Z； X3是氮原子、烷三基、芳烃三基、烷三氧基、式-CO-N＜的氨基羰基部分、式-CH2CO-N＜的乙酰氨基部分或下式的部分 其中Q是烷三基； X4是烷四基或芳烃四基； 在本专利技术的实施方案中，L1是价键、氧、亚烷基、亚烷基氧烷基、聚烷氧二基、(聚烷氧基)烷基羰基、氧烷基或(聚烷氧基)烷基，其中最后的3个部分的末端烷基部分连接至A； 在本专利技术的实施方案中，L1在最后三个部分的氧-部分中连接至A。 在本专利技术的实施方案中，L2是价键、氧、亚烷基、亚烷基氧烷基、聚烷氧二基、(聚烷氧基)烷基羰基、氧烷基或(聚烷氧基)烷基，其中最后3个部分的末端烷基部分连接至B； 在本专利技术的实施方案中，L2在该二价基团的另一端连接至B。 在本专利技术的实施方案中，L3表示价键、亚烷基、氧、聚烷氧二基、氧烷基、烷基氨基、羰基烷基氨基、烷基氨基羰基烷基氨基、羰基烷基羰基氨基(聚烷氧基)烷基氨基、羰基烷氧烷基羰基氨基(聚烷氧基)烷基氨基、烷基羰基氨基(聚烷氧基)烷基氨基、羰基(聚烷氧基)烷基氨基或羰基烷氧烷基氨基，其中最后10个部分的末端羰基、烷基和氧部分任选通过L4部分连接至ITA基团； 在本专利技术的一个实施方案中，所述部分在该二价基团的另一端连接。 m是0、1、2或3； 在本专利技术的实施方案中，L4选自价键和式-CO-L5-CH＝N-O-的部分，其中L5是价键、亚烷基或亚芳基，并且其中所述的L4部分的末端羰基部分连接至ITA部分； 在本专利技术的实施方案中，这些部分在该二价基团的另一端连接。 并且 Z是氢、烷基、烷氧基、羟烷基、聚烷氧基、氧烷基、酰基、聚烷氧烷基、或聚烷氧烷基羰基。 如上定义的，L1、L2、L3和L4都应该理解为二价基团，X3是三价基团而X4是四价基团。 在本申请中上面和别处的式I定义中，使用二叉、三叉和代这三个术语来试图促进关于此点的理解并且它们不应该以任何方式导致受限的解释。 因此，第一代二叉化合物可以用式Ia说明 ITA-L4-(L3)m-Y1(Y2)2(Ia) 其也可以用式Ia’说明 其中ITA、Y1、Y2、L3、L4、m、Yb和Z的每个是如上定义的。此外，第二代二叉化合物可以用式Ib说明 ITA-L4-(L3)m-Y1(Y2(Y3)4)2(Ib) 其也可以用式Ib’说明 其中ITA、Y1、Y2、Y3、L3、L4、m、Yb和Z的每个是如上定义的。 可替代地，本专利技术可以通过绘制例如，如下面式Ic中的第四代二叉化合物的式来说明 其中所有的符号是如上面提及的(并且垂直线不是式的一部分，而是说明不同的水平)。给出式Ic只是试图说明本专利技术并不用于限制保护的范围。 在本专利技术的实施方案中，r是0。在本专利技术的另一个实施方案中，r和q各自为0。在本专利技术的另一个实施方案中，n是2(对于二叉化合物)或3(对于三叉化合物)。在本专利技术的另一个实施方案中，s是4(对于二叉化合物)或9(对于三叉化合物)。在本专利技术的另一个实施方案中，s是4，以及p是8(对于二叉化合物)或者s是9以及p是27(对于三叉化合物)。 如上面提及的，式I化合物含有一个或多个Yb部分。如果式I化合物含有不止一个Yb部分，则那些部分可以是相同的或不同的。在本专利技术的一个实施方案中，所有的Yb部分是相同的。在本专利技术的另一个实施方案中，在式I中，相同水平上的Yb部分是相同的，但是一个水平上的Yb与另一水平上Yb部分不同，每个水平分别通过下标n、s、p、q和r确定。在特定的部分Yb中，两个B部分是相同的或不同的。在一个实施方案中，这样的两个B部分是相同的。此外，在一个实施方案中，特定的部分Yb、两个L2部分是相同的或不同的。在一个实施方案中，这样的两个L2部分是相同的。类似地，这适用于在本申请中给出的Yt部分以及B和L2部分。 在本专利技术的一个实施方案中，其涉及二叉化合物，在另一个实施方案中，其涉及三叉化合物。 分别存在于任意Yb或Yt部分中的两个或三个L2部分可以是相同的或不同的。在本专利技术的一个实施方案中，分别存在于任意Yb或Yt部分中的两个或三个L2部分是相同的。 至少用于说明目的而且在某种程度上于实践中，式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缀合物，它含有共价连接至促胰岛素剂的结构完全确定的支化聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C贝伦斯，J劳，JT科德拉，M考弗德汉森，TK汉森，
申请(专利权)人：诺和诺德公司，
类型：发明
国别省市：DK[]