一种替格瑞洛关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛关键中间体

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及了一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法
。

技术介绍

[0002]替格瑞洛
(Ticagrelor)
化学结构如下所示，化学名称为
(1S,2S,3R,5S)
‑3‑
[7
‑
(1R,2S)
‑2‑
[3,4
‑
二氟苯基环丙氨基
]‑5‑
(
丙巯基
)
‑
3H
‑
1,2,3
‑
三唑并
[4
，5‑
d]嘧啶
‑3‑
基
]‑5‑
(2
‑
羟基乙氧基
)
环戊烷
‑
1,2
‑
二醇：
[0003][0004]替格瑞洛是首个可逆的结合型口服
P2Y12
腺苷二磷酸受体拮抗剂，对
ADP
引起的血小板聚集有显著的抑制作用，主要用于治疗急性冠脉综合征患者，降低血栓性心血管疾病的发病率
。
该化合物最早由阿斯利康公司研发并于
2010
年和
2011
年分别在欧盟和美国获批上市，于
2012
年获准进入中国，商品名为倍林达
。
[0005]替格瑞洛是一种通过化学全合成手段制备而来的手性药物，全合成过程中涉及到了一个关键中间体，其结构式如下：
[0006][0007]目前关于该化合物的合成，国内外曾有过报道，例如期刊文献
(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)
及专利
WO2013092900、CN201510289960
中公开了一种以
D
‑
核糖为起始物料合成上述化合物
I
的方法
。
该方法所需原料较为昂贵，且使用锌粉进行还原开环时转化效率低下，不利于工业化生产
。
具体路线如下所示：
[0008][0009]基于目前制备中间体Ⅰ方法的不足，我们在此基础上进行了工艺改进，首次使用原甲酸三乙酯保护双羟基官能团，脱除后直接得到目标化合物Ⅰ。

技术实现思路

[0010]针对上述现有技术存在的问题，本申请提供了一种式
IV
所述化合物：
[0011][0012]本申请提供了一种式
V
所述化合物：
[0013][0014]本申请还提出了一种替格瑞洛关键中间体化合物Ⅰ的制备方法
。
[0015]其制备方法如下所示：
[0016][0017]具体的制备过程包括：
[0018]步骤
a
：化合物
II
在丙酮和酸的条件下用丙酮叉保护，得到化合物Ⅲ；
[0019]步骤
b
：化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐在有机溶剂和碱的条件下亚胺化，得到化合物Ⅳ；
[0020]步骤
c
：化合物Ⅳ在原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的条件下得到化合物
Ⅴ
；
[0021]步骤
d
：化合物
Ⅴ
在醋酸酐的条件下发生消除反应得到化合物Ⅰ。
[0022]在一些实施方案中，所述步骤
a
中的酸选自浓硫酸
、
盐酸
、
冰乙酸或者柠檬酸
。
[0023]在一些实施方案中，所述步骤
a
中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为
1:0.01
～
0.20
；优选地，步骤
a
中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为
1:0.05
～
0.10。
[0024]在一些实施方案中，所述步骤
a
的反应温度为0～
100℃
；优选地，步骤
a
中的反应温度优选为
25
～
55℃。
[0025]在一些实施方案中，所述步骤
a
的反应时间为1～
5h。
[0026]在一些实施方案中，所述步骤
b
中的有机溶剂选自四氢呋喃
、
甲醇或乙醇
。
[0027]在一些实施方案中，所述步骤
b
中的碱选自碳酸钠
、
氢氧化钾
、
碳酸钾
、
叔丁醇钾或者氢化钠；优选地，步骤
b
中的碱为碳酸钠
。
[0028]在一些实施方案中，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为
1:1.0
～
1:3.0
；优选地，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为
1:1.0
～
1:2.0
；进一步优选地，步骤
b
中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为
1:1.5。
[0029]在一些实施方案中，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为
1:0.9
～
2.0
；优选地，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为
1:0.9
～
1.0
；进一步优选地，步骤
b
中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为
1:1.0。
[0030]在一些实施方案中，所述步骤
b
的反应温度为0～
100℃
；优选地，步骤
b
中的反应温度优选为
20
～
50℃。
[0031]在一些实施方案中，所述步骤
b
的反应时间为1～
5h。
[0032]在一些实施方案中，所述步骤
c
的反应温度为
50
～
200℃
；优选地，步骤
c
中的反应温度优选为
100
～
150℃。
[0033]在一些实施方案中，所述步骤
c
的反应时间为5～
8h。
[0034]在一些实施方案中，所述步骤
d
的反应温度为
50
～
200℃
；优选地，步骤
d
中的反应温度为
100
～
140℃。
[0035]在一些实施方案中，所述步骤
d
的反应时间为1～
15h
，优选地，步骤
d
的反应时间为5～
10h。
[0036]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
IV
化合物：
2.
式
V
化合物：
3.
一种替格瑞洛关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤
a
：化合物
II
在丙酮和酸的条件下用丙酮叉保护得到化合物Ⅲ；步骤
b
：化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐在有机溶剂和碱的条件下亚胺化，得到化合物Ⅳ；步骤
c
：化合物Ⅳ在原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯作用下得到化合物
Ⅴ
；步骤
d
：化合物
Ⅴ
在醋酸酐作用下发生消除反应得到化合物Ⅰ。4.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
a
中的酸选自浓硫酸
、
盐酸
、
冰乙酸或者柠檬酸；和
/
或，所述步骤
a
中的反应温度为
25
～
55℃
；和
/
或，所述步骤
a
中的反应时间为1～
5h
；和
/
或，所述步骤
a
中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为
1:0.01
～
0.20
，优选为
1:0.05
～
0.10。5.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
b
中的有机溶剂选自四氢呋喃
、
甲醇或乙醇
。6.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
b
中的碱选自碳酸钠
、
碳酸钾
、
氢氧化钾
、
叔丁醇钾或者氢化钠；和
/
或，所述步骤
b
中的反应温度为
20
～
50℃
；和
/
或，所述步骤
b
中的反应时间为1～
5h
；和
/
或，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为
1:1.0
～
1:3.0
，优选为
1:1.0
～
1:1.5
；和
/
或，所述步骤
b
中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为
1:0.9
～

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凛威，郭青松，朱华，兰赛绩，王颖，
申请(专利权)人：四川青木制药有限公司，
类型：发明
国别省市：