一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，其特征在于，所述胶囊芯的成分包括无定型固体分散体

【技术实现步骤摘要】
一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法


：
[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法
。

技术介绍

：
[0002]尼洛替尼是一种合成氨基嘧啶，其通过与
ABL
蛋白激酶位点的非活性构象紧密结合，形成
BCR
‑
ABL
激酶抑制剂，从而抑制
BCR
‑
ABL
激酶介导的白血病细胞系的增殖和来源于费城染色体阳性的慢性髓性白血病
(Ph+CML)
患者的细胞系增殖
。
因此，尼洛替尼在白血病治疗中具有高的临床价值
。
[0003]尼洛替尼是一种
BCS 4
类药物，具有低溶解性
、
难渗透性；同时尼洛替尼是一种具有多种晶型形态的化合物，在不同环境条件下，不同晶型之间会发生转变和出现化学稳定性问题，影响产品的溶出和质量；在另一方面，尼洛替尼的溶解度受
pH
影响，溶解度随着
pH
的增加而降低；而人体胃肠道中食物的存在会改变胃肠道环境的
pH
，从而导致药物溶解差异，造成血药浓度的异常波动，出现因血药浓度波动的不良反应
。
基于此，已上市产品尼洛替尼胶囊
(
商品名：达希纳
)
对其用药方式存在严格控制，具体为在服药前至2小时以及服药后至少1小时内不得进食，以此规避因食物存在对血药浓度的影响
。
[0004]基于尼洛替尼存在的溶解性局限问题，现有一些技术开展了对无定型固体分散体技术
、
表面活性剂的研究，如
X
喷雾微粒公司公开了一种包含稳定的
、
无定型杂化纳米颗粒的药物组合物
(
专利公开号
CN107115317 A)
，通过增加一种增溶剂
(
聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇共聚物
)
来改善无定型尼洛替尼固体分散体的溶出问题，提高尼洛替尼的生物利用度
。Novartis AG
公开了一种包含尼洛替尼或其盐的药物组合物
(
专利号
US8501760B2)
，其采用的晶型药物，通过在胶囊中增加表面活性剂来改善尼洛替尼的溶出
。
[0005]与之不同的是，本专利技术人通过实验研究发现，采用无定型固体分散体技术来解决尼洛替尼溶解性局限的问题，相关的内容参见中国授权专利
CN112294971B
，但无定型尼洛替尼的固体分散体组合物会出现化学稳定性问题，以及在药动研究中出现血药浓度陡然骤降的波动情况，本专利技术针对该技术问题进行了研究并得以完成
。

技术实现思路

：
[0006]基于现有技术存在的不足，本专利技术提供一种含无定型尼洛替尼的胶囊和制备方法
。
[0007]本专利技术的第一个目的是提供一种含无定型尼洛替尼的胶囊，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，所述胶囊芯包括无定型固体分散体
、
外加高分子聚合物
、
崩解剂
、
稀释剂；所述无定型固体分散体由无定型的尼洛替尼和高分子聚合物制成，所述高分子聚合物为纤维素类高分子聚合物，所述纤维素类高分子聚合物优选为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
(HPMCAS)
和
/
或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸
(HPMCP)。
[0008]所述的无定型固体分散体成分包括无定型的尼洛替尼和高分子聚合物，其中所述的无定型尼洛替尼在处方用量占比为
10
％～
30
％，进一步优选
15
％～
25
％，具体的，在一些
实施例中选择
15
％，
20
％
。
[0009]所述的无定型固体分散体中，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为
1:1
～
1:15
；进一步的，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为
1:2
～
1:10
，在一些实施例中，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为
15:30、25:75、30:70、40:60。
专利技术人通过研究发现，不同种类和比例的聚合物会影响固体分散体的晶型和化学稳定性
。
其中，专利技术人发现不同的纤维素类聚合物会对尼洛替尼无定型固体分散体的化学稳定产生较大影响，造成有关物质的增长差异，甚至部分纤维素类会产生邻苯二甲酸杂质，影响产品质量
。
[0010]所述的无定型固体分散体的制备工艺可以选择喷雾干燥
、
热熔挤出，优选喷雾干燥工艺
。
具体为，先将尼洛替尼或其盐与高分子聚合物溶解于溶剂中，溶剂可以是甲醇
、
二氯甲烷混一种或其组合物，待尼洛替尼或其盐与高分子充分混合反应后，将混合溶液进行喷雾干燥，将喷雾干燥的固体分散体通过烘箱进一步烘干，获得无定型固体分散体
。
[0011]所述的外加高分子聚合物选择纤维素类
、
聚丙烯酸类
、
聚维酮类一种或其组合物；进一步的，可以选择羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
(HPMCAS)、
纤维素偏苯三酸酯
(CAT)、
羟丙甲基纤维素
(HPMC)、
邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯
(HPCAP)、
丙烯酸树脂
、
共聚维酮
S630
；在一些实施例中优选羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
(HPMCAS)、
丙烯酸树脂
、
羟丙甲基纤维素
(HPMC)
；外加高分子聚合物的处方占比
10
％～
30
％，进一步的
10
％～
25
％，在一些实施例中选择
15
％
、20
％
。
专利技术人通过研究发现，外加高分子聚合物不会影响无定型固体分散体的晶型稳定性，反而可以改善无定型固体分散体的化学稳定性和生物利用度
。
[0012]所述的崩解剂选择交联聚维酮
、
羧甲基淀粉钠
(CMS
‑
Na)、
交联羧甲基纤维素钠
(CCNa)
，占比2％～8％；进一步的，崩解剂在处方中的占比选择3％
‑6％；在一些实施例中优选2％
、3
％
、5
％
。
显而易见地，对于
pH
依赖型的难溶性药物，适合处方工艺的崩解剂成分和用量对药物的溶出发挥很大作用，其能够提高胶囊内固体分散本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种含无定型尼洛替尼胶囊，所述胶囊包括空心硬胶囊和位于其中的胶囊芯，其特征在于，所述胶囊芯的成分包括无定型固体分散体
、
外加高分子聚合物
、
崩解剂
、
稀释剂，其中外加高分子聚合物选择纤维素类
、
聚丙烯酸类
、
聚维酮类一种或其组合物，所述无定型固体分散体由无定型的尼洛替尼和高分子聚合物制成，所述高分子聚合物为纤维素类高分子聚合物，所述纤维素类高分子聚合物优选为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
(HPMCAS)
和
/
或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸
(HPMCP)。2.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述的外加高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
(HPMCAS)、
纤维素偏苯三酸酯
(CAT)、
羟丙甲基纤维素
(HPMC)、
邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯
(HPCAP)、
丙烯酸树脂
、
共聚维酮
S630。3.
根据权利要求1述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，外加高分子聚合物占胶囊芯处方的重量比
10
％～
30
％
。4.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述无定型尼洛替尼的重量在胶囊芯处方用量占比为
10
％～
30
％
。5.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，固体分散体中尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为
1:1
～
1:15
；进一步的，尼洛替尼与高分子聚合物的质量比为
1:2
～
1:10。6.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，崩解剂选择交联聚维酮
、
羧甲基淀粉钠
(CMS
‑
Na)、
交联羧甲基纤维素钠
(CCNa)
，崩解剂的重量占胶囊芯的2％～8％
。7.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，所述的润滑剂选择硬脂酸镁
、
二氧化硅一种或其组合物，润滑剂的重量占胶囊芯的
0.25
％～3％
。8.
根据权利要求1所述的含无定型尼洛替尼胶囊，其特征在于，稀释剂选择乳糖
、
微晶纤维素
、
甘露醇
、
淀粉；稀释剂的重量占胶囊芯的
15
％～
40
％
。9.
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑乾隆，徐秀峰，邢丹丹，
申请(专利权)人：深圳市泰力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：