一种促甲状腺素释放激素及其可药用盐的制备方法技术

本发明专利技术是关于一种促甲状腺素释放激素（ＴＲＨ）及其可药用盐的制备方法。该方法包括将Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ与羰基二咪唑（ＣＤＩ）反应；然后加入Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ２进行反应；然后与不良溶剂混合，静置，去除上清液，得到残余物；向残余物中加入溶剂形成残余物溶液；将残余物溶液与不良溶剂混合，然后过滤，对滤饼后处理得到Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ２，对所述Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ２进行催化氢化反应，得到ＴＲＨ，并任选将其盐化。本发明专利技术的方法采用ＣＤＩ做缩合剂，具有反应速度快，反应原料不需要过量投料，产品后处理不再需要重结晶步骤，仅采用在反应混合物中加入难溶溶剂即可得到Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ２，使收率大大提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药学领域的多肽药物的制备方法，特别是涉及一种促甲状腺素释 放激素及其可药用盐的规模化制备方法。
技术介绍
促甲状腺(激)素释放激素，又称为促甲状腺(激)素释放因子，英文简称为TRH或 TRF, TRH的化学结构为L-焦谷氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺(L-pGlu-L-HiS-L-Pro-NH2)。 TRH是下丘脑分泌的激素，存在于人和多种动物体内，除具有刺激促甲状腺激素(TSH)的合 成和分泌外，还能引起催乳素的释放。此外，TRH对中枢神经系统也有很好的促进作用，如 促进脊髓损伤恢复、加速局部缺血缺氧的脑神经损伤的恢复、改善脑血流减轻脑水肿、促进 脑损伤的神经功能性障碍的恢复等，还有防止癫痫发作和促清醒的作用。TRH作为人类使用 的药物，已被列入日本药典(14版)、欧洲药典(5. 2版)、英国药典(2003版)。自从TRH的化学结构被阐明以来，关于其合成的报道很多。在这些合成报道 中，除美国雅培公司(Abbott Laboratories)和日本武田化学公司(Takeda Chemical Industries,Ltd.)报道的合成方法外，其他合成方法均需要采用柱层析分离的办法才能得 到高质量的TRH。众所周知的是，在生产上使用柱层析的工艺会使生产成本大幅度上升，使 操作难度增加，难以实现产业化大量制备。1974年美国雅培公司的Kurath和Thomas，日本武田化学公司的Masahiko Fujino 等，先后分别报道了极为相似的合成路线，该路线不需要使用柱层析分离，而是对中间体采 用重结晶的办法，即可制备出高质量的TRH。他们采用的合成方法是以Z-L-pGlu为起始 原料，制备成活泼酯，再与L-His的碱金属盐反应，得到Z-L-pGlu-L-His，最后与L-Pro-NH2 在 DCC 的作用下，得到 Z-L-pGlu-L-His-L-Pro-NH2。Z-L-pGlu-L-HiS-L-Pro-NH2 再经钯碳 催化氢化，得到高质量的TRH。雅培公司与武田公司的不同之处为前者采用DCC法进行缩合 反应，而后者使用DCC/H0NB (N-羟基-5-降冰片烯_2，3- 二甲酰亚胺)法进行缩合反应，此 外在反应溶剂方面略有不同。1990年张家瑾报道的合成方法与武田公司的完全相同，只在 实验的个别细节方面采用了雅培公司报道的方法。雅培公司与武田公司制备TRH的方法存在一个严重的缺陷，即Z-L-pGlu-L-His与L-Pro-NH2在DCC ( 二环己基碳二亚胺)的作用下得到Z-L-pGlu-L-HiS-L-Pro-NH2，为了得 到合格产品，后处理步骤用乙醇或乙腈重结晶后的实际收率较低，只有45-58%，且该步反 应产生的副产物D⑶(二环己基脲)、添加剂HONB或HOSu、过剩的DCC，即使经过重结晶步 骤，仍可能残留在产品中。该步得到的产物Z-L-PGlu-L-His-L-Pr0-NH2在氢化脱去Z(苄 氧羰基)保护基后，不再进行产品精制，上述杂质(DCC、DCU、Η0ΝΒ、HOSu)都可能残留在最 终产品(TRH)中。特别是残留的DCC由于毒性大具有很大的危害。显然，雅培公司、武田公 司、张家瑾制备TRH的方法无法满足大规模经济地制备高质量TRH的需要。Z-L-pGlu-L-His的制备方法，可按照下面的文献方法制备P. Kurath, A. M. Thomas, Helv Chimica Acta,1973，56(5) 1656-61.Chitoshi Hatanaka, et al. Biochem Biophy Res Commun. 1974,60(4) 1345-50.Masahiko Fujino，et al. Chem Pharm Bull 1974,22(8) 1857-63.张家瑾，等.首都医学院学报.1990，11(4) :276_8·由此可见，上述现有的促甲状腺素释放激素的制备方法仍存在有不便与缺 陷，而亟待加以进一步改进。本专利技术采用羰基二咪唑(CDI)作为多肽缩合剂用于合成 Z-L-PGlu-L-His-L-Pr0-NH2，可以克服现有技术方案的不足，本专利技术的优点是大大提高收 率、降低生产成本、提高产品纯度、简化后处理步骤，使经济地大规模制备TRH成为可能。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于，克服现有的促甲状腺素释放激素及其可药用盐的制备方 法存在的缺陷，而提供一种新的促甲状腺素释放激素及其可药用盐的制备方法，所要解决 的技术问题是使其采用CDI作为多肽缩合剂用于合成Z-L-PGlu-L-His-L-Pr0-NH2,从而实 现可规模化制备TRH及其药物上可接受的酸加成盐。本专利技术的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本专利技术提出 的一种促甲状腺素释放激素的制备方法，该方法包括步骤1 以Z-L-pGlu-L-His为原料与羰基二咪唑反应，形成Z-L-pGlu-L-His酰基 咪唑活化中间体，Z为苄氧羰基；步骤2 向步骤1得到的产物中加入L-Pro-NH2进行反应，得到 Z-L-pGlu-L-HiS-L-Pro-NH2。步骤3 对所述的Z-L-PGlu-L-His-L-Pro-NH2进行催化氢化反应，即可得到促甲 状腺素释放激素(L-PGlu-L-His-L-Pr0-NH2)。该方法还包括以下步骤 向步骤2得到的反应物中加入不良溶剂并搅拌，然后静置，去除上清液，得到残 余物，步骤2的反应物与不良溶剂的体积比例为1 20至1 30，所述的不良溶剂为醚类、 卤代烃、烷烃、环烷烃和芳香烃中之一或者其中几种的混合物； 向残余物中加入醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮和腈中之一或其中几种物质的混 合物，在60°C至75°C下搅拌使残余物溶解形成残余物溶液； 将残余物溶液与不良溶剂混合，然后过滤，对滤饼后处理得到产品 Z-L-PGlu-L-His-L-Pro-NH2，所述的不良溶剂为乙醚、异丙醚和叔丁基甲基醚的一种或几 种物质的混合物；本专利技术的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。前述的促甲状腺素释放激素的制备方法，其中所述的步骤1包括在-20°c至O °C下，向 Z-L-pGlu-L-His的溶液或悬浊液中加入羰基二咪唑，Z-L-pGlu-L-His与羰基二咪唑的摩 尔比为1 1-1 3;然后在搅拌下进行步骤1的反应，反应温度为-20°C至0°C，反应时间 为10分钟至1小时。优选的加料温度为-15°C至-10°C，优选的Z-L-pGlu-L-His与羰基二 咪唑的摩尔比为1 1-1 2.5，优选的反应温度为-151至-101，优选的反应时间为25 分钟至45分钟。所述的Z-L-pGlu-L-His的溶液或悬浊液的溶剂为THF、DMF、DMSO, DCM、 EtOAc, NMP、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、丙酮、氯仿、乙腈、DMA和HMPA中之一或其中几 种物质的混合物。优选的溶剂为DMF、DMS0、NMP中之一或其中几种物质的混合物。所述的步骤2包括在-15°C至0°C下，向步骤1得到的产物中加入L-Pro-NH2, Z-L-pGlu-L-His与L-Pro-NH2的摩尔比为1 1 ；然后在搅拌下进行反应，反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备促甲状腺素释放激素（ＴＲＨ）的方法，包括制备Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ↓［２］的步骤和对所述的Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ↓［２］进行催化氢化反应的步骤，　　其特征在于所述的制备Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ↓［２］的步骤包括：　　（１）：Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ与羰基二咪唑反应，形成Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ酰基咪唑活化中间体，Ｚ为苄氧羰基；　　（２）：向步骤（１）得到的产物中加入Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ↓［２］进行反应，得到Ｚ－Ｌ－ｐＧｌｕ－Ｌ－Ｈｉｓ－Ｌ－Ｐｒｏ－ＮＨ↓［２］。　　（３）：将步骤（２）得到的产物脱去Ｚ保护基，得到ＴＲＨ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：辛军，韩震，张伟，
申请(专利权)人：济南兆德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]