用于泛素-蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术公开了用于泛素

【技术实现步骤摘要】
用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及一种用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]蛋白酶降解靶向嵌合体
(PROTACs)
已经成为一类有前途的治疗药物，相比传统的小分子抑制剂，它们具有显著优势
。
通过利用细胞内的蛋白质降解机制，
PROTACs
相比传统抑制剂具有改进的给药方式
、
减少的副作用
、
增强的选择性和降低的药物耐药性等优势
。
[0003]近年来，广泛的研究集中于开发针对
KRAS、BTK、AR
等关键靶点的
PROTAC
分子
。
虽然大多数
PROTACs
在靶蛋白
(POI)
和
E3
连接酶方面使用非共价基团，如
ERK1/2
降解剂
、Bruton
酪氨酸激酶
(BTK)
降解剂和
KRAS G12C
降解剂等
。
这些共价
PROTACs
将靶蛋白的可逆和不可逆共价配体纳入
E3
连接酶基团中，使其能够起到共价降解作用
。
然而，用于
POI
的可逆非共价配体通常不适用作共价/>PROTAC
的探头
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的主要目的在于提供一种用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物及其制备方法和应用
。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供一种用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，所述化合物的结构通式如式
I
所示：
[0006]R
a
‑
linker
‑
SP
‑
linker
‑
R
b
式
I
；
[0007]其中，
R
a
为
E3
泛素连接酶配体；
R
b
为靶蛋白配体；
SP
为磺酰基吡啶，化学结构式如式Ⅱ所示：
[0008][0009]以及
linker
选自琥珀酸酐基
、
戊二酸酐基
、
‑
CO
‑
R1‑
CO
‑
或
‑
NH
‑
R2‑
CO
‑
，其中，
R1和
R2各自独立地选自任意取代的
C1
‑
C6
亚烷基
。
[0010]本专利技术还提供上述化合物在制备用于泛素
‑
蛋白酶体系统的靶蛋白降解剂中的应用
。
[0011]本专利技术还提供上述化合物在制备治疗
STING
过度激活导致的自身免疫性疾病药物中的应用
。
[0012]本专利技术还提供一种药物组合物，包含上述化合物
。
还可以包含药物可接受的辅料
。
该药物组合物可用于治疗个体
STING
过度激活导致的自身免疫性疾病
。
[0013]进一步地，能够用于本公开的疾病的示例性实例包括但不限于婴儿发病的
STING
相关血管病
(SAVI)、
全身性红斑狼疮
(SLE)
和
Aicardi Gouti
è
res
综合征
(AGS)。
[0014]进一步地，能够用于本公开的个体的示例性实例包括但不限于哺乳动物
。
[0015]进一步地，能够用于本公开的哺乳动物的示例性实例包括但不限于人类
。
[0016]本专利技术的有益效果体现在：
[0017]本专利技术用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物
SD02
显著诱导了
STING
蛋白的多泛素化，
SD02
通过泛素
‑
蛋白酶体系统有效降解了
STING
蛋白，另外，
SD02
表现出剂量依赖性地降低
TBK1
和
IRF3
的磷酸化水平，可降低
SATE
‑
3',3'
‑
c
‑
di
‑
dAMP
诱导的干扰素相关基因的
mRNA
水平，
SD02
对
THP1、U937
和
U2OS
细胞的细胞生长抑制作用，即使在高浓度下，
SD02
也不会妨碍细胞增殖
。
附图说明
[0018]图1为
STING
降解剂分子
SD02
及其工作机理图；
[0019]图2为
STING
降解剂分子
SD02
可与
STING
蛋白共价结合，其中
(A)SD02
的化学结构
。(B)
通过
CB
‑
Dock
网络服务器
(http://clab.labshare.cn/cb
‑
dock/php/index.php)
预测了
SN011
与
STING
的结合构象
。
酪氨酸
197
被标记为蓝色棒状物
。SN011
显示为青色棒状物
。(C)SD02
与
STING
的
197
位酪氨酸残基共价结合的二级质谱
(MS/MS)。
半胱氨酸
(
蓝色字体
)
残基表示半胱氨酸羧甲基化
。
[0020]图3为
STING
降解剂分子
SD02
的降解活性及其机制，其中
(A)THP1
细胞暴露于不同浓度的
SD02(78nM
，
312nM
，
1.25
μ
M
，5μ
M
，
20
μ
M)
中，孵育
24
小时后，通过免疫印迹分析裂解液中的
STING
水平，使用
β
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式如式
I
所示：
R
a
‑
linker
‑
SP
‑
linker
‑
R
b
式
I
；其中，
R
a
为
E3
泛素连接酶配体；
R
b
为靶蛋白配体；
SP
为磺酰基吡啶，化学结构式如式Ⅱ所示：以及
linker
选自琥珀酸酐基
、
戊二酸酐基
、
‑
CO
‑
R1‑
CO
‑
或
‑
NH
‑
R2‑
CO
‑
，其中，
R1和
R2各自独立地选自任意取代的
C1
‑
C6
亚烷基
。2.
如权利要求1所述的用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述
E3
泛素连接酶配体选自
VHL
配体
、mdm2
配体
、clAP1
配体或
CRBN
配体
。3.
如权利要求1所述的用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述
E3
泛素连接酶配体选自如式Ⅲ1
至式Ⅲ11
所示化合物中的任意一种：
4.
如权利要求1所述的用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述靶蛋白配体选用干扰素基因刺激因子配体
。5.
如权利要求1所述的用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述靶蛋白配体选用式Ⅳ所示化合物：
6.
如权利要求1至5中任一项所述的用于泛素
‑
蛋白酶体系统中对靶蛋白进行降解的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式
I1
或式
I2
所示：
7.
如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备用于泛素
‑
蛋白酶体系统的靶蛋白降解剂中的应用
。8.
如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备治疗
STING
过度激活导致的自身免疫性疾病药物中的应用
。9.
药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物
。10.
如权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
将4‑
氟苯磺酰氯在二氯甲烷中加入2‑
氨基
‑4‑
硝基苯酚和吡啶溶液中，滴加到...

【专利技术属性】
技术研发人员：李子刚，尹丰，罗钦宏，侯占峰，王亚琪，孔凌微，
申请(专利权)人：深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心，
类型：发明
国别省市：