本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物２－（咪唑并［１，２－ａ］吡啶－３－基）乙酸的制备方法，具体为将式（ＩＩ）化合物反式－４－氧代－２－丁烯酸酯与２－氨基吡啶缩合反应，然后水解得到式（Ｉ）化合物。该化合物是制备米诺膦酸的重要中间体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸的制备方法，可作为制备米诺膦酸的中间体。
技术介绍
米诺膦酸，化学名为1-羟基-2-吡啶-3-基)]亚乙基-1，1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松，药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(disodium incadronate)、阿伦膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化学结构如下 米诺膦酸 式(I)所示化合物为合成米诺膦酸的重要中间体，米诺磷酸的合成方法分别在EP0354806中报道，其制备工艺为 文献(中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194；J Med.Chem，1969，12(1)；122-126)公开的制备工艺路线为 此工艺以咪唑并吡啶为起始原料，经氰化、氰基水解得到式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品较难纯化，而且反应的步骤较多、操作较为繁琐，对环境污染较大。 文献(Chem Pharm Bull 1998，46(11)1703)报道了以2-氨基吡啶为原料直接与4-溴乙酰乙酸乙酯环合反应得到式(Ⅲ)化合物，然后水解得到式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为 此工艺反应反应步数短，2-氨基吡啶和4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠存在下二氧六环为反应溶剂加热反应就可制得式(III)化合物，氢氧化钾水解制得式(I)所示化合物，再与三氯氧磷和亚磷酸在氯苯为反应溶剂下制得米诺膦酸。其中4-溴乙酰乙酸乙酯难以购得，并且其合成方法要使用大量的溴进行溴化反应使此路线工业化较为困难。 寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种收率良好、可控性强的米诺膦酸重要中间体的制备方法。 本专利技术提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤 (a)式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应生成式(III)化合物； (b)向式(III)化合物加入碱溶液水解，然后调节pH值至中性； (c)除去溶剂，重结晶得到纯品。 步骤(a)中式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯为反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸异丙酯，优选反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。 反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应所使用的溶剂为乙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇的一种或几种的混合物，优选乙醇、二氧六环。 步骤(a)的反应温度为-10～100℃，优选-5～80℃。 步骤(a)的反应时间为1～4小时，优选2～2.5小时。 步骤(b)中碱溶液可以为如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，调节pH值至中性可以使用合适的酸溶液，如盐酸溶液、硫酸溶液，醋酸溶液。 步骤(c)中重结晶溶剂可以为醇类溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇等，在加热的条件下重结晶得到纯品，优选乙醇。 本专利技术提供式(I)化合物的制备方法，步骤(a)获得的式(III)化合物不经纯化，直接用于步骤(b)，这样可以提高总收率，降低成本。 本专利技术提供了式(I)化合物的制备方法，其中式(III)化合物向式(I)化合物转化中，可以为在乙醇为溶剂下直接加入氢氧化钠溶液水解，然后盐酸调至中性，减压浓缩后加入醇类溶剂重结晶得到式(I)化合物。 本专利技术的方法简化了整个反应的工艺过程，得到的中间体不经纯化，且避免使用难以购买的4-溴乙酰乙酸乙酯，反应可控性强，收率高，产品的纯度高且成本较低。 具体实施例方式 以下实施例只是更具体地说明本专利技术，本专利技术并不仅限于以下实施例的内容。 实施例1 将90g2-氨基吡啶加入到反应器中，加入800ml乙醇，冰水浴下滴加反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯100g，温度控制在-5℃，加毕，缓慢升温至70℃搅拌反应2.5小时，减压蒸除反应溶剂，1L乙酸乙酯溶解，然后用500ml水洗有机相，再用1L乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，减压浓缩，乙醇溶解，加入1N氢氧化钠溶液500ml，再用盐酸溶液调至中性，减压浓缩，加入乙醇加热重结晶得到淡黄色固体65g，收率47.3％，熔点232～236℃，产物经结构确证与文献值一致。 实施例2 将90g2-氨基吡啶加入到反应器中，加入800ml二氧六环，冰水浴下滴加反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯100g，温度控制在-5℃，加毕，缓慢升温至80℃搅拌反应2.5小时，减压蒸除反应溶剂，1L乙酸乙酯溶解，然后用500ml水洗有机相，再用1L乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，减压浓缩，乙醇溶解，加入1N氢氧化钠溶液500ml，再用盐酸溶液调至中性，减压浓缩，加入乙醇加热重结晶得到淡黄色固体75g，收率54.5％，熔点235～238℃，产物经结构确证与文献值一致。 实施例3 如实施例1所述方法得到的产品10g。加入乙醇100ml，加热大量固体溶解，过滤、室温下静止析晶，大量固体析出，过滤干燥得类白色固体7.6g，收率76％。熔点236～238℃； 实施例4 如实施例1所述方法得到的产品10g。加入异丙醇100ml，加热大量固体溶解，过滤、室温下静止析晶，大量固体析出，过滤干燥得类白色固体5.6g，收率56％。熔点237～239℃。权利要求1.一种制备式(I)化合物2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸的方法，其特征在于包括以下步骤(a)式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应生成式(III)化合物；(b)向式(III)化合物加入碱溶液水解，然后调节pH值至中性；(c)除去溶剂，重结晶得到纯品。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯为反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸异丙酯，优选反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的使用反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应所使用的溶剂为乙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇的一种或几种的混合物，优选乙醇、二氧六环。4.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)的反应温度为-10～100℃，优选-5～80℃。5.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于所述的步骤(a)的反应时间为1～4小时，优选2～2.5小时。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(c)中重结晶溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇，优选乙醇。全文摘要本专利技术涉及式(I)化合物2-(咪唑并吡啶-3-基)乙酸的制备方法，具体为将式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶缩合反应，然后水解得到式(I)化合物。该化合物是制备米诺膦酸的重要中间体。文档编号C07D471/04GK101812062SQ20101013669公开日2010年8月25日 申请日期2010年3月31日 优先权本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物２－（咪唑并［１，２－ａ］吡啶－３－基）乙酸的方法，其特征在于包括以下步骤： ＊＊＊ Ⅰ （ａ）式（Ⅱ）化合物反式－４－氧代－２－丁烯酸酯与２－氨基吡啶反应生成式（Ⅲ）化合物； （ｂ）向式（Ⅲ）化合物加入碱溶液水解，然后调节ｐＨ值至中性； （ｃ）除去溶剂，重结晶得到纯品。 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曹志华，谭勇，胡军，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：北京京卫信康医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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