溶瘤单纯疱疹病毒制造技术

本发明专利技术公开了一种溶瘤单纯疱疹病毒

【技术实现步骤摘要】
溶瘤单纯疱疹病毒oHSV联合NETosis抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别是涉及一种溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
联合
NETosis
抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
。

技术介绍

[0002]在肿瘤中，恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，约占神经系统肿瘤的
35
％～
61
％
。
我国胶质瘤发病率为5‑
8/10
万人
。
其恶性程度高
、
病程短
、
预后差，五年生存率低于
5.5
％
。
目前，胶质瘤主要的治疗方式是手术切除辅助放化疗
。
然而，由于血脑屏障对药物传递有限，目前治疗胶质瘤一线药物只有替莫唑胺
(TMZ)
，但其有效率仅为
45
％
。
因此，寻找新型治疗手段是胶质瘤治疗的当务之急
。
[0003]肿瘤的免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的新焦点
。
抗
PD
‑1和
PD
‑
L1
治疗在不同类型的肿瘤治疗和临床试验中得到广泛应用
。
然而，由于胶质瘤被认为是一种“冷”肿瘤，其肿瘤微环境中缺乏免疫细胞，尤其是
T
细胞数量稀少，因此抗
PD
‑1治疗在胶质瘤中的效果不佳
。
[0004]溶瘤病毒疗法是采用野生或人工改造的病毒选择性杀伤肿瘤细胞而不影响正常细胞，同时可诱导特异性抗肿瘤免疫反应的一种新兴的抗肿瘤免疫疗法
。
病毒可以通过直接裂解肿瘤细胞和激发免疫反应来产生抗肿瘤作用
。
虽然肿瘤细胞本身的免疫原性较低，但在病毒感染后，肿瘤细胞的免疫原性会提高，从而激活机体的
T
细胞和
NK
细胞等，发挥抗肿瘤的免疫功能
。
此外，病毒感染还会激活肿瘤坏死因子和干扰素等细胞因子，也对肿瘤细胞产生杀伤作用
。
[0005]大量研究表明，溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV(oncolytic HSV
，
oHSV)
中存在一类天然嗜神经性
I
型单疱病毒
(oHSV
‑
1)
是一种潜在的溶瘤病毒药物
。
然而如何保证
oHSV
‑1的安全性和提高病毒的溶瘤活性是其面临的主要挑战
。
既往研究发现，缺失
ICP34.5
基因可以有效降低
HSV
‑1病毒的神经毒性
(
减弱了
25
～
90
倍
)
，安全性显著提高
。
但目前对于溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
的联合用药方案研究较少
。
[0006]NETosis
是一种中性粒细胞中的炎症性细胞死亡类型，其特征是形成中性粒细胞外细胞陷阱
(NETs)
，包含
DNA
和蛋白质，如中性粒细胞弹性蛋白酶
(NE)
和组蛋白
。
已证明与
NETs
相关的分子，如高迁移率族群
B1
蛋白
(HMGB1)、NE
和
MMP9
，可以诱导癌细胞的增殖和侵袭，促进细胞外基质重塑，并调节其他炎症性细胞
。
然而，
NETosis
对肿瘤免疫治疗的意义尚未完全理解
。
[0007]目前尚未发现溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
与
NETosis
联用以及其作用机制的任何相关报道
。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是提供一种溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
的联合用药方案，使其可以大大增强
oHSV
对肿瘤的治疗效果，起到协同增效作用
。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]一方面，本专利技术提供了一种溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
联合
NETosis
抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0011]优选地，所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
采用溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1；所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
HSV
‑1中的
ICP34.5
基因；或，所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
HSV
‑1中的
ICP34.5
基因并插入了抗免疫检查点
PD1
的单链抗体
scFv
‑
PD1
基因
。
[0012]优选地，所述
NETosis
抑制剂采用
PAD4
抑制剂
(PAD4
即蛋白精胺脱氢酶4，是一种催化染色质中的组蛋白质瓜氨酸化和释放中性粒细胞胞外陷阱
(NETs)
的酶
。
组蛋白瓜氨酸化是
NETosis
发生的必要步骤，因此，
PAD4
的活性与
NETosis
密切相关
。PAD4
抑制剂可以显著抑制
NETosis
发生
。)
或以
BET
抑制剂作为
NETosis
抑制剂
。
[0013]进一步地，所述
BET
抑制剂为包括但不限于
JQ1
或
IBET
‑
151。
[0014]所述肿瘤为实体瘤，所述实体瘤包括但不限于恶性胶质瘤
、
黑色素瘤
、
肝癌
、
肺癌
、
乳腺癌
、
膀胱癌
、
前列腺癌
、
骨肉瘤或结直肠癌等
。
[0015]另一方面，本专利技术还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，包括溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
和
NETosis
抑制剂
。
[0016]优选地，所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
采用溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1；所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
HSV
‑1中的
ICP34.5
基因；或所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
联合
NETosis
抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
采用溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1；所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
HSV
‑1中的
ICP34.5
基因；或，所述溶瘤单纯疱疹病毒
oHSV
‑1删除了
HSV
‑1中的
ICP34.5
基因并插入了抗免疫检查点
PD1
的单链抗体
scFv
‑
PD1
基因
。3.
根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述
NETosis
抑制剂采用
PAD4
抑制剂或以
BET
抑制剂作为
NETosis
抑制剂
。4.
根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述
BET
抑制剂为
JQ1
或
IBET
‑
151。5.
根据权利要求1‑4任一项所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤，所述实体瘤为恶性胶质瘤
、
黑色素瘤
、
肝癌
、
肺癌
、
乳腺癌
、
膀胱癌
、
前列腺癌
、
骨肉瘤或结直肠癌

【专利技术属性】
技术研发人员：束敏峰，代玮玮，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：