VPS34制造技术

本发明专利技术涉及

【技术实现步骤摘要】
VPS34抑制剂在制备防治蒽环类药物诱导心脏毒性的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种防治蒽环类药物诱导心脏毒性的新策略，具体涉及
VPS34
抑制剂在制备防治蒽环类药物诱导心脏毒性的药物中的应用
。

技术介绍

[0002]蒽环类药物是指含有蒽环的一类化疗药物，包括阿霉素
(
多柔比星
)、
表阿霉素
(
表柔比星
)、
比柔比星
、
柔红霉素
、
阿柔比星
、
伊达比星等
。
蒽环类药物在肿瘤的化学治疗中占有重要地位，具有广谱
、
高效的优点，其主要作用机制是直接嵌入
DNA
碱基对之间，干扰转录过程，阻止
mRNA
的形成，抑制肿瘤细胞的增殖
。
它既抑制
DNA
的合成又抑制
RNA
的合成，所以对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物
。
然而，蒽环类药物的剂量累积性心脏毒性限制了其临床应用，并增加了患者的痛苦和负担，心肌细胞死亡是心脏毒性的主要病理生理原因
。
以阿霉素
(Doxorubicin
，
DOX)
为例，
DOX
诱导的心肌损伤的机制包括氧化应激
、
细胞凋亡和自噬障碍
。
[0003]针对蒽环类药物心脏毒理机制寻找心肌保护剂是防治蒽环类药物心脏毒性的途径之一
。
现有研究曾采用若干药物用于预防蒽环类药物的心脏毒性，但效果甚微
。
右丙亚胺
(Dexrazoxane,DEX)
获美国食品药品监督局批准用于临床防治阿霉素心脏毒性，右丙亚胺疗效较确切，但价格昂贵，且只能以乳酸溶液溶解后缓慢静推
。
此外，右丙亚胺可加重阿霉素对骨髓的抑制，部分患者无法耐受，因此，仍需研发疗效确切
、
给药方便
、
价格适中的心肌保护剂
。
[0004]右丙亚胺是一种开环螯合剂，由于其可能与
Top2B
相互作用，已被用于实现对
AIC
的心脏保护作用
。
然而，右丙亚胺在短期应用可获得一定的临床疗效，但是对于远期疗效以及远期心脏毒性不良事件的预防方面，存在较大的不确定性
。
且右丙亚胺只能注射给药，价格偏高，其不良反应也不可忽视
。
因此寻找安全有效的蒽环类药物保护剂具有重要的临床应用价值
。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种防治蒽环类药物诱导心脏毒性的新策略，具体提供
VPS34
抑制剂在制备防治蒽环类药物诱导心脏毒性的药物中的应用
。
[0006]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供了
VPS34
抑制剂在制备防治蒽环类药物诱导心脏毒性
(AIC)
的药物中的应用
。
[0008]本专利技术创造性地发现以
SAR405
为代表的
VPS34
抑制剂对蒽环类药物诱导的心脏毒性
(AIC)
有明显的防治效果，本专利技术基于心肌细胞株及基因敲除小鼠为研究对象，验证了自噬在
AIC
小鼠模型中的作用，并证明通过
Atg7
的基因敲除在早期抑制自噬可以减轻
AIC
，而
VPS34
抑制剂是通过与
Vps34
的
ATP
结合域相互作用，抑制
Vps34
激酶活性，干扰自噬的发生，
这为蒽环类药物诱导心脏毒性
(AIC)
的防治提供了新的策略
。
[0009]优选地，所述蒽环类药物包括阿霉素或其在药学上可接受的盐
、
表阿霉素
、
比柔比星
、
柔红霉素
、
阿柔比星
、
伊达比星或上述化合物在药学上可接受的盐
。
[0010]优选地，所述
VPS34
抑制剂包括
SAR405。
[0011]SAR405
是
ATP
竞争性的
Vps34
选择性抑制剂，
SAR405
的化学式为：
[0012][0013]本专利技术创造性地发现
SAR405
对蒽环类药物诱导的心脏毒性
(AIC)
有明显的防治效果，其能够提高
AIC
模型小鼠的射血分数
(EF)
和缩短分数
(FS)
，降低小鼠的心肌细胞空泡数量和心肌纤维直径以及心肌纤维化百分比，在体内对
AIC
提供了有效保护，减轻了蒽环类药物所致的心肌毒性
。
本专利技术对
SAR405
的药物功能重新定位，进一步扩展了其在防治阿霉素心脏毒性药物中的新应用，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据
。
[0014]优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料
。
[0015]优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体
、
赋形剂
、
填充剂
、
粘合剂
、
润湿剂
、
崩解剂
、
乳化剂
、
助溶剂
、
增溶剂
、
渗透压调节剂
、
表面活性剂
、
包衣材料
、
着色剂
、pH
调节剂
、
抗氧剂
、
抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合
。
[0016]优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂
、
散剂
、
混悬剂
、
颗粒剂
、
胶囊剂
、
溶液剂
、
灌肠剂
、
乳剂等
。
[0017]第二方面，本专利技术提供
VPS34
抑制剂在制备蒽环类药物诱导心脏毒性防治药物的增效剂中的应用
。
[0018]本专利技术研究发现单用以右丙亚胺
(DEX)
为代表的
AIC
防治药物不足以完全逆转心肌细胞损伤，防治效果有限，但是
VPS34
抑制剂能够促进
AIC
防治药物的功效发挥，大大提高其逆转心肌细胞损伤的效果
。
[0019]优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.VPS34
抑制剂在制备防治蒽环类药物诱导心脏毒性的药物中的应用
。2.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蒽环类药物包括阿霉素或其在药学上可接受的盐
。3.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述
VPS34
抑制剂包括
SAR405。4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体
、
赋形剂
、
填充剂
、
粘合剂
、
润湿剂
、
崩解剂
、
乳化剂
、
助溶剂
、
增溶剂
、
渗透压调节剂
、
表面活性剂
、
包衣材料
、
着色剂
、pH
调节剂
、
抗氧剂
、
抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型
。5.VPS34
抑制剂在制备蒽环类药物诱导心脏毒性防治药物的增效剂中的应用
。6.
根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蒽环类药物诱导心脏毒性防治药物包括右丙亚胺；优选地，所述蒽环类药物包括阿霉素或其在药学上可接受的盐；优选地，所述
VPS...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾辉，孙晓凡，杜鹃，刘芳舒，孟珩，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：