一种美登素-多肽偶联物制造技术

本发明专利技术涉及生物制药技术领域，特别涉及一种美登素

【技术实现步骤摘要】
一种美登素
‑
多肽偶联物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及生物制药
，特别涉及一种美登素
‑
多肽偶联物
、
其制备方法及应用
。

技术介绍

[0002]肿瘤的治疗包括手术切除
、
放疗
、
药物治疗，其中药物治疗包括化疗和靶向治疗
。
临床用于化疗的药物由于缺乏靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常组织细胞，毒副作用明显，给患者造成了极大的痛苦，使得化疗药物的临床应用受到很大限制
。
靶向治疗包括小分子靶向药物
、
抗体靶向药物
、
靶向配体药物偶联物等
。
其中，小分子靶向药物主要包括伊马替尼
、
埃罗替尼等，但这类药物的半衰期较短，并且容易引起耐药性
。
抗体药物主要靶向肿瘤细胞表面的膜受体，如
EGFR、HER2/neu、VEGFR
等，但单独使用时疗效常常不尽人意，也容易引起肿瘤的抗药性等
。
为了有效的清除肿瘤细胞，并克服耐药性，靶向配体与抗肿瘤药物的偶联物的研发备受关注
。
其中，靶向配体包括抗体
、
多肽
、
小分子化合物
、
核酸寡核苷酸适配子等
。
偶联药物进入体内后，靶头可以特异性的识别受体过表达的肿瘤细胞，利用细胞内吞作用使抗肿瘤药物进入肿瘤细胞内发生作用，从而杀死肿瘤细胞，弥补了抗体药物疗效偏低
、
抗肿瘤药物毒副作用大的缺陷
。
[0003]目前，抗体药物偶联物
(Antibody Drug Conjugate
，
ADC)
是偶联药物的研发热点
。
全球已有
14
款
ADC
药物上市，国内也有
70
余款
ADC
药物处于不同的研发阶段
。
但
ADC
药物的研发存在一些难点，包括
(1)
抗体分子量大，组织穿透能力差，免疫原性强，用药量大；
(2)
通过肝脏代谢，体内滞留时间长，毒副作用大，治疗窗较窄；
(3)
仅偶联高毒化合物；
(4)
药物
/
抗体比率
(DAR)
不一，混合组分，制备工艺复杂，成本较高
。
因此，寻找一种既保留受体亲和力，又具有较低分子量的配体作为偶联药物的靶头，对于降低偶联药物的免疫原性
、
提高偶联药物的肿瘤穿透能力，并降低生产成本，具有十分重要的现实意义
。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术的上述缺陷，提供一种美登素
‑
多肽偶联物
、
其制备方法及应用
。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0006]一种美登素
‑
亲合体多肽偶联物，具有式
I
所示的分子结构式：
[0007][0008]其中，
R
代表美登素，
L
代表链接体
。
[0009]结构式
I
中的各符号分别代表如下氨基酸：
[0010]Asn
天冬酰胺，
Arg
精氨酸，
lle
异亮氨酸，
Glu
谷氨酸，
Trp
色氨酸，
Ala
丙氨酸，
Met
甲硫氨酸，
Lys
赖氨酸，
Asn
天冬酰胺，
Phe
苯丙氨酸，
Asp
天冬氨酸，
Val
缬氨酸，
Gly
甘氨酸，
Cys
半胱氨酸，
Leu
亮氨酸，
Pro
脯氨酸，
Leu
亮氨酸，
Gln
谷氨酰胺，
Ser
丝氨酸
。
[0011]采用上述技术方案具有如下技术效果：该美登素
‑
多肽偶联物结构以亲合体多肽作为靶头，既保留了受体亲和力，又采用较低分子量的配体作为偶联药物的靶头，可降低偶联药物的免疫原性
、
提高偶联药物的肿瘤穿透能力
。
[0012]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以作出如下的改进：
[0013]进一步，所述链接体包含结构
‑
S
‑
S
‑
。
[0014]进一步，所述美登素
‑
亲合体多肽偶联物具有式
II
所示的分子结构式：
[0015][0016]其中，美登素具有式
III
所示结构式：
[0017][0018]美登素结构中的巯基
(
‑
SH)
与
2,2'
‑
二硫二吡啶结构中的
S
键合形成
‑
S
‑
S
‑
。
[0019]本专利技术还涉及上述美登素
‑
多肽偶联物的制备方法，包括如下步骤：
[0020](1)
合成亲合体多肽；
[0021](2)
合成
L
‑
亲合体多肽偶联物：以
2,2'
‑
二硫二吡啶与亲合体多肽为原料，在
DMSO
溶剂存在条件下，室温条件下搅拌反应
24
～
48h
，其中
2,2'
‑
二硫二吡啶与亲合体多肽的摩尔比为
(1
～
4)
：1，反应结束后通过制备液相纯化，浓缩后冻干得到
L
‑
亲合体多肽偶联物；
[0022](3)
合成美登素
‑
亲合体多肽偶联物：将美登素与所述
L
‑
亲合体多肽偶联物按照摩尔比
(1
～
4)
：1溶于有机溶剂中，于室温下搅拌反应
24
～
36
小时得反应液，将反应液通过制备液相纯化，将纯化后含有产物的液体合并，经浓缩
、
冻干得到美登素
‑
亲合体多肽偶联物
。
[0023]采用上述技术方案具有如下技术效果：采用化学方法合成美登素
‑
亲合体多肽偶联物，制备工艺简单，成本较低
。
[0024]在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以作出如下的改进：
[0025]进一步，步骤
(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
Amide
‑
MBHA
树脂的取代度为
0.337mmol/g
；按摩尔比计，所述
Rink Amide
‑
MBHA
树脂：
DIEA
：
Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH
的摩尔比为1：2～6：4～
8。7.
根据权利要求5所述的美登素
‑
多肽偶联物的制备方法，其特征在于，
S2
中，所述
Fmoc
‑
Lys
‑
Rink Amide
‑
MBHA、HBTU、Fmoc
‑
氨基酸的摩尔比为1：2～6：4～
8。8.
根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪玲，李亚平，栾委静，孔颖，张秋艳，于庆龙，
申请(专利权)人：烟台新药创制山东省实验室，
类型：发明
国别省市：