缀合的铁调素模拟物制造技术

本发明专利技术提供了具有改善的体内半衰期的铁调素类似物，以及相关的药物组合物和其使用方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合的铁调素模拟物
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于
2020
年7月
28
日提交的美国临时专利申请第
63/057,582
号
、
于
2020
年7月
28
日提交的美国临时专利申请第
63/057,577
号
、
以及于
2021
年4月1日提交的美国临时专利申请第
63/169,527
号
、
于
2021
年4月1日提交的美国临时专利申请第
63/169,533
号
、
于
2021
年4月1日提交的美国临时专利申请第
63/169,515
号
、
于
2020
年7月
28
日提交的美国临时专利申请第
63/057,583
号
、
于
2020
年7月
28
日提交的美国临时专利申请第
63/057,574
号的优先权权益，所述美国临时专利申请中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文
。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以
ASCII
格式电子提交的序列表，并且特此以全文引用的方式并入
。
创建于
2021
年7月
28
日的所述
ASCII
副本命名为
PRTH_054_02WO_ST25.txt
，并且大小为
154KB。


[0005]本专利技术尤其涉及某些铁调素肽类似物，包含肽单体和肽二聚体两者，以及其缀合物和衍生物，以及包括肽类似物的组合物，并且涉及肽类似物用于治疗和
/
或预防各种疾病
、
病状或病症的用途，包含治疗和
/
或预防红细胞增多，如真性红细胞增多症
、
铁超负荷疾病，如遗传性血色素沉着症
、
铁负荷性贫血以及本文所描述的其它病状和病症
。

技术介绍

[0006]铁调素
(
也被称为
LEAP
‑
1)
，一种由肝产生的肽激素，是人和其它哺乳动物的铁稳态调节剂
。
铁调素通过与其受体，即铁出口通道铁转运蛋白结合从而引起其内化和降解而起作用
。
人铁调素是
25
‑
氨基酸肽
(Hep25)。
参见
Krause
等人
(2000)《
欧洲生化学会联合会快报
(FEBS Lett)》480:147
‑
150
和
Park
等人
(2001)《
生物化学杂志
(J Biol Chem)》276:7806
‑
7810。
铁调素的生物活性
25
‑
氨基酸形式的结构是简单的发夹，其具有8个半胱氨酸，形成4个二硫键，如
Jordan
等人
《
生物化学杂志
》284:24155
‑
67
所描述
。
铁调节功能需要
N
端区，并且5个
N
端氨基酸残基的缺失引起铁调节功能的丢失
。
参见
Nemeth
等人
(2006)《
血液
(Blood)》107:328
‑
33。
[0007]铁调素活性异常与铁超负荷疾病相关，包含遗传性血色素沉着症
(HH)
和铁负荷性贫血
。
遗传性血色素沉着症是遗传性铁超负荷疾病，其主要由铁调素缺乏引起，或者在一些情况下由铁调素抗性引起
。
这允许过量吸收饮食中的铁并发展铁超负荷
。HH
的临床表现可以包含肝病
(
例如，肝硬化
NASH
和肝细胞癌
)、
糖尿病和心力衰竭
。
目前，
HH
的唯一治疗方法是常规的静脉切开术，这对于患者来说负担沉重
。
铁负荷性贫血是遗传性贫血，其具有无效性红细胞生成，如
β
‑
地中海贫血，其伴有严重的铁超负荷
。
铁超负荷引起的并发症是这些患者发病和死亡的主要原因
。
铁调素缺乏是非输血患者的铁超负荷的主要原因，并且导致输血患者的铁超负荷
。
目前对这些患者的铁超负荷的治疗是铁螯合，其非常繁重，有时无效，并且伴有频繁的副作用
。
[0008]铁调素具有限制其用作药物的若干限制，包含部分由于折叠期间的蛋白质聚集和沉淀而难以合成的过程，这进而导致低生物利用度
、
注射部位反应
、
免疫原性和高商品成本
。
本领域需要的是具有铁调素活性并且还具有其它有益的物理性质，如改善的溶解度
、
稳定性和
/
或效力的化合物，使得可负担地生产铁调素样化合物，并且用于治疗与铁调素相关的疾病和病症，例如本文所述的那些疾病和病症
。
[0009]本专利技术解决了此类需求，提供了新型肽类似物，包含肽单体类似物和肽二聚体类似物，其具有铁调素活性，并且还具有使本专利技术的肽适合于替代铁调素的其它有益性质
。

技术实现思路

[0010]本专利技术总体上涉及表现出铁调素活性的肽类似物，包含单体和二聚体两者，以及使用所述肽类似物的方法
。
[0011]一方面，本专利技术包含包括式
(I)
肽的铁调素类似物：
[0012]R1‑
X1
‑
X2
‑
X3
‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(Ia)
[0013]或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0014]其中：
[0015]R1为氢
、C1‑
C6烷基
、C6‑
C
12
芳基
、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基
、C1‑
C
20
烷酰基或
C1‑
C
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种铁调素类似物，其包括根据式
Ia
的肽：
R1‑
X1
‑
X2
‑
X3
‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(Ia)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢
、C1‑
C6烷基
、C6‑
C
12
芳基
、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基
、C1‑
C
20
烷酰基或
C1‑
C
20
环烷酰基；
R2为
NH2、
经取代的氨基
、OH
或经取代的羟基；
X1
不存在，或者为
Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、Glu
‑
OMe、bhGlu、bGlu、
经取代的
Glu、Gly、N
取代的
Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Dab、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1、
或
Tet2、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X2
为
Ala、Thr、Gly、N
取代的
Gly
或
Ser
；
X3
为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、His
或经取代的
His
；
X4
为
Ala、Phe、Dpa、Gly、N
取代的
Gly、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe
或
2Pal
；
X5
为
Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC、D
‑
NPC、Gaba、2
‑
吡咯烷丙酸
(Ppa)、2
‑
吡咯烷丁酸
(Pba)、Glu、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X6
不存在，或者为除
Cys、(D)Cys、aMeCys、hCys
或
Pen
之外的任何氨基酸；
X7
不存在，或者为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X8
不存在，或者为
Ala、(D)Ala、Ile、Gly、N
取代的
Gly、Glu、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys、
经取代的
(D)Lys、aMeLys
或
123
三唑；
X9
不存在，或者为
Ala、Ile、Gly、N
取代的
Gly、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X10
不存在，或者为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、Ile、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X11
不存在，或者为
Ala、Pro、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys
或
(D)Lys
；并且
X12
‑
X14
中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；前提是：
i)
所述肽能够进一步在任何氨基酸处缀合；
ii)
所述肽的氨基酸中的任何氨基酸可为所述氨基酸的对应
(D)
‑
氨基酸，或者可为
N
取代的；并且
iii)
所述肽是线性肽或者是环化内酰胺；并且其中
Dapa
为二氨基丙酸；
Dpa
或
DIP
为
3,3
‑
二苯基丙氨酸或
b,b
‑
二苯基丙氨酸；
bhPhe
为
b
‑
高苯丙氨酸；
Bip
为联苯基丙氨酸；
bhPro
为
b
‑
高脯氨酸；
Tic
为
L
‑
1,2,3,4,
‑
四氢
‑
异喹啉
‑3‑
甲酸；
NPC
为
L
‑
六氢烟碱酸；
bhTrp
为
b
‑
高色氨酸；1‑
Nal
为1‑
萘基丙氨酸；2‑
Nal
为2‑
萘基丙氨酸；
Orn
为鸟苷酸；
Nleu
为正亮氨酸；
2Pal
为2‑
吡啶基丙氨酸；
Ppa
为2‑
(R)
‑
吡咯烷丙酸；
Pba
为2‑
(R)
‑
吡咯烷丁酸；经取代的
Phe
为苯丙氨酸，其中苯基被
F、Cl、Br、I、OH、
甲氧基
、
二甲氧基
、
二氯
、
二甲基
、
二氟
、
五氟
、
烯丙氧基
、
叠氮基
、
硝基
、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基
、
三氟甲氧基
、
三氟甲基
、
苯氧基
、
苄氧基
、
氨基甲酰基
、t
‑
Bu、
羧基
、CN
或胍取代；经取代的
bhPhe
为
b
‑
高苯丙氨酸，其中苯基被
F、Cl、Br、I、OH、
甲氧基
、
二甲氧基
、
二氯
、
二甲基
、
二氟
、
五氟
、
烯丙氧基
、
叠氮基
、
硝基
、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基
、
三氟甲氧基
、
三氟
甲基
、
苯氧基
、
苄氧基
、
氨基甲酰基
、t
‑
Bu、
羧基
、CN
或胍取代；经取代的
Trp
为
N
‑
甲基
‑
L
‑
色氨酸
、a
‑
甲基色氨酸或被
F、Cl、OH
或
t
‑
Bu
取代的色氨酸；经取代的
bhTrp
为
N
‑
甲基
‑
L
‑
b
‑
高色氨酸
、a
‑
甲基
‑
b
‑
高色氨酸或被
F、Cl、OH
或
t
‑
Bu
取代的
b
‑
高色氨酸；
Tet1
为
(S)
‑
(2
‑
氨基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
丙酸；并且
Tet2
为
(S)
‑
(2
‑
氨基
)
‑4‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基
)
丁酸；
123
三唑为并且
Dab
为
2.
一种铁调素类似物，其包括根据式
Ib
的肽：
R1‑
X1
‑
X2
‑
X3
‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(Ib)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为氢
、C1‑
C6烷基
、C6‑
C
12
芳基
、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基
、C1‑
C
20
烷酰基或
C1‑
C
20
环烷酰基；
R2为
NH2、
经取代的氨基
、OH
或经取代的羟基；
X1
不存在，或者为
Asp、isoAsp、Asp(OMe)、Glu、Glu
‑
OMe、bhGlu、Gly、N
取代的
Gly、Gla、Glp、Ala、Arg、Leu、Lys、Dap、Orn、(D)Asp、(D)Arg、Tet1
或
Tet2
；
X2
为
Ala、Thr、Gly、N
取代的
Gly
或
Ser
；
X3
为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、His
或经取代的
His
；
X4
为
Phe、Dpa、Gly、N
取代的
Gly、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe
或
2Pal
；
X5
为
Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC、D
‑
NPC、Gaba、2
‑
吡咯烷丙酸
(Ppa)
或2‑
吡咯烷丁酸
(Pba)
；
X6
不存在，或者为除
Cys、(D)Cys、aMeCys、hCys
或
Pen
之外的任何氨基酸；
X7
不存在，或者为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X8
不存在，或者为
Ala、(D)Ala、Ile、Gly、N
取代的
Gly、Glu、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys、
经取代的
(D)Lys
或
aMeLys
；
X9
不存在，或者为
Ala、Ile、Gly、N
取代的
Gly、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X10
不存在，或者为
Ala、Gly、N
取代的
Gly、Ile、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X11
不存在，或者为
Ala、Pro、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys
或
(D)Lys
；并且
X12
‑
X14
中的每一个不存在或者独立地为任何氨基酸；前提是：
i)
所述肽能够进一步在任何氨基酸处缀合；
ii)
所述肽的氨基酸中的任何氨基酸可为所述氨基酸的对应
(D)
‑
氨基酸，或者可为
N
取代的；并且其中
Dapa
为二氨基丙酸；
Dpa
或
DIP
为
3,3
‑
二苯基丙氨酸或
b,b
‑
二苯基丙氨酸；
bhPhe
为
b
‑
高苯丙氨酸；
Bip
为联苯基丙氨酸；
bhPro
为
b
‑
高脯氨酸；
Tic
为
L
‑
1,2,3,4,
‑
四氢
‑
异喹啉
‑3‑
甲酸；
NPC
为
L
‑
六氢烟碱酸；
bhTrp
为
b
‑
高色氨酸；1‑
Nal
为1‑
萘基丙氨酸；2‑
Nal
为2‑
萘基丙氨酸；
Orn
为鸟苷酸；
Nleu
为正亮氨酸；
2Pal
为2‑
吡啶基丙氨酸；
Ppa
为2‑
(R)
‑
吡咯烷丙酸；
Pba
为2‑
(R)
‑
吡咯烷丁酸；经取代的
Phe
为苯丙氨酸，其中苯基被
F、Cl、Br、I、OH、
甲氧基
、
二甲氧基
、
二氯
、
二甲基
、
二氟
、
五氟
、
烯丙氧基
、
叠氮基
、
硝基
、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基
、
三氟甲氧基
、
三氟甲基
、
苯氧基
、
苄氧基
、
氨基甲酰基
、t
‑
Bu、
羧基
、CN
或胍取代；经取代的
bhPhe
为
b
‑
高苯丙氨酸，其中苯基被
F、Cl、Br、I、OH、
甲氧基
、
二甲氧基
、
二氯
、
二甲基
、
二氟
、
五氟
、
烯丙氧基
、
叠氮基
、
硝基
、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基
、
三氟甲氧基
、
三氟甲基
、
苯氧基
、
苄氧基
、
氨基甲酰基
、t
‑
Bu、
羧基
、CN
或胍取代；经取代的
Trp
为
N
‑
甲基
‑
L
‑
色氨酸
、a
‑
甲基色氨酸或被
F、Cl、OH
或
t
‑
Bu
取代的色氨酸；经取代的
bhTrp
为
N
‑
甲基
‑
L
‑
b
‑
高色氨酸
、a
‑
甲基
‑
b
‑
高色氨酸或被
F、Cl、OH
或
t
‑
Bu
取代的
b
‑
高色氨酸；
Tet1
为
(S)
‑
(2
‑
氨基
)
‑3‑
(2H
‑
四唑
‑5‑
基
)
丙酸；并且
Tet2
为
(S)
‑
(2
‑
氨基
)
‑4‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基
)
丁酸
。3.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1
为
Asp、Glu、(D)Asp、Tet1
或
Tet2
；
X2
为
Thr
或
Ser
；
X3
为
His
或经取代的
His
；
X7
不存在，或者为
Ile、Val、Leu、NLeu、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X8
不存在，或者为
Ile、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys、
经取代的
(D)Lys
或
aMeLys
；
X9
不存在，或者为
Ala、Ile、Gly、N
取代的
Gly、Val、Leu、NLeu、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X10
不存在，或者为
Ala、Ile、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；并且
X11
不存在，或者为
Pro、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys
或
(D)Lys。4.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1
为
Glu、Dab、Dap、Orn、Lys
或
Tet1
；
X2
为
Thr
；
X3
为
His
或
1MeHis
；
X4
为
Dpa
；
X5
为
Pro
；
X6
不存在，为
Ala、Glu
或经取代的
Lys
；
X7
不存在，或者为
Ile、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X8
不存在，或者为
Ile、Glu、Asp、123
三唑
、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys、
经取代的
(D)Lys
或
aMeLys
；
X9
不存在，或者为
bhPhe
；
X10
不存在，或者为
Ala、Ile、Phe、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys
；并且
X11
不存在，或者为
Pro、bhPhe、Lys、
经取代的
Lys
或
(D)Lys。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X1
为
Glu。6.
根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X2
为
Thr。7.
根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X4
为
Dpa。8.
根据权利要求1至4中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X5
为
Pro。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
II
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(II)
其中
R1、R2、X3、X6
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X9
不存在，为
bhPhe、Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys。11.
根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X9
不存在
。12.
根据权利要求1至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X9
为
bhPhe。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
III
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(III)
其中
R1、R2、X3、X6
‑
X8
以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X6
为
Ala、Lys
或经取代的
Lys。15.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X6
为
Ala。16.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
IV
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
X7
‑
X8
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(IV)
其中
R1、R2、X3、X7
‑
X8
以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。17.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X7
不存在，为
Ile、Lys
或经取代的
Lys。18.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X7
不存在
。19.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂
化物，其中
X7
为
Ile。20.
根据权利要求1至
18
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
V
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
X8
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(V)
其中
R1、R2、X3、X8
以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。21.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys。22.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
(D)Lys
或经取代的
(D)Lys。23.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
Lys、(D)Lys、Lys(Ac)
或
(D)Lys(Ac)。24.
根据权利要求1至
23
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
VIa、VIb
或
VIc
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[(D)Lys]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIa)
；
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys(Ac)]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIb)
；或
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
X3
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIc)
；其中
R1、R2、X3
以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。25.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为缀合的氨基酸
。26.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为缀合的
Lys
或
(D)Lys。27.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
Lys(L1Z)
或
(D)Lys(L1Z)
，其中
L1
为接头，并且
Z
为半衰期延长部分
。28.
根据权利要求1至
24
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X3
为
His。29.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
VIIa、VIIb
或
VIIc
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[(D)Lys]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIIa)
；
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys(Ac)]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIIb)
；或
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIIc)
；其中
R1、R2以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。30.
根据权利要求1至
29
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X3
为
(1
‑
Me)His。
31.
根据权利要求1至
30
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
VIIIa
或
VIIIb
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
[(1
‑
Me)His]
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[(D)Lys]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIIIa)
；或
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
[(1
‑
Me)His]
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys(Ac)]
‑
[bhPhe]
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(VIIIb)
；其中
R1、R2以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。32.
根据权利要求1至
31
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为
Lys、
经取代的
Lys、(D)Lys
或经取代的
(D)Lys。33.
根据权利要求1至
31
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为
(D)Lys
或经取代的
(D)Lys。34.
根据权利要求1至
31
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为
(D)Lys
或
(D)Lys(Ac)。35.
根据权利要求1至
31
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为
Lys(Ahx_Palm)。36.
根据权利要求1至
35
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为缀合的氨基酸
。37.
根据权利要求1至
35
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为缀合的
Lys
或
(D)Lys。38.
根据权利要求1至
35
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X10
为
Lys(L1Z)
或
(D)Lys(L1Z)
，其中
L1
为接头，并且其中
Z
为半衰期延长部分
。39.
根据权利要求
30
或
38
中任一项所述的铁调素类似物，其中
L1
为单键
。40.
根据权利要求
30
或
36
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
iso
‑
Glu。41.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
Ahx。42.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
iso
‑
Glu
‑
Ahx。43.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
PEG。44.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
PEG
‑
Ahx。45.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
L1
为
iso
‑
Glu
‑
PEG
‑
Ahx。46.
根据权利要求
41
所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)n
‑
N(H)]m
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)n
‑
N(H)]m
‑
；并且
Peg
为
‑
OCH2CH2
‑
，
m
为
1、2
或3；并且
n
为1至
100
之间的整数，或者为
10K、20K
或
30K。47.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
m
为
1。
48.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
m
为
2。49.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
2。50.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
4。51.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
8。52.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
11。53.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
12。54.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n
为
20K。55.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
1Peg2
；并且
1Peg2
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。56.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
2Peg2
；并且
2Peg2
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。57.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
1Peg2
‑
1Peg2
；并且每个
1Peg2
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。58.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
1Peg2
‑
1Peg2
；并且
1Peg2
‑
1Peg2
为
‑
[(C(O)
‑
CH2
–
(OCH2CH2)2
‑
NH
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)2
‑
NH
‑
]
‑
。59.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
2Peg4
；并且
2Peg4
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)4
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)4
‑
NH]
‑
。60.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
1Peg8
；并且
1Peg8
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)8
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)8
‑
NH]
‑
。61.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
2Peg8
；并且
2Peg8
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)8
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)8
‑
NH]
‑
。62.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
1Peg11
；并且
1Peg11
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)11
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)11
‑
NH]
‑
。63.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
PEG
为
2Peg11
；并且
2Peg11
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)11
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)11
‑
NH]
‑
。64.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂
化物，其中
PEG
为
2Peg11'
或
2Peg12
；并且
2Peg11'
或
2Peg12
为
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)12
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)12
‑
NH]
‑
。65.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当
PEG
与
Lys
连接时，
PEG
的
‑
C(O)
‑
与
Lys
的
Ne
连接
。66.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当
PEG
与
isoGlu
连接时，
PEG
的
‑
N(H)
‑
与
isoGlu
的
‑
C(O)
‑
连接
。67.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当
PEG
与
Ahx
连接时，
PEG
的
‑
N(H)
‑
与
Ahx
的
‑
C(O)
‑
连接
。68.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当
PEG
与
Palm
连接时，
PEG
的
‑
N(H)
‑
与
Palm
的
‑
C(O)
‑
连接
。69.
根据权利要求1至
38
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Z
为
Palm。70.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
IXa
或
IXb
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[(D)Lys]
‑
[bhPhe]
‑
[Lys(Ahx_Palm)]
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(IXa)
；或
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys(Ac)]
‑
[bhPhe]
‑
[Lys(Ahx_Palm)]
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(IXb)
；其中
R1、R2以及
X11
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。71.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
Xa
或
Xb
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
[(1
‑
Me)His]
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[(D)Lys]
‑
[bhPhe]
‑
[Lys(Ahx_Palm)]
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(Xa)
；或
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
[(1
‑
Me)His]
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
Ile
‑
[Lys(Ac)]
‑
[bhPhe]
‑
[Lys(Ahx_Palm)]
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(Xb)
；其中
R1、R2以及
X11
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述
。72.
根据权利要求1至
71
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是线性肽
。73.
根据权利要求1至
71
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺
。74.
根据权利要求1至
71
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是内酰胺，其中任何游离
‑
NH2用任何游离
‑
C(O)2H
环化
。75.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
XXI
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(XXI)
，其中
R1、R2以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述；
X6
不存在，为
Ala
或经取代的
Lys
；
X7
不存在，为
Ile、
经取代的
Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X9
不存在或为
bhPhe
；并且
X8
为
Lys(L1Z)
或
(D)Lys(L1Z)
，其中
L1
为接头，并且
Z
为半衰期延长部分
。76.
根据权利要求
75
所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
Lys(L1Z)。77.
根据权利要求
75
所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X8
为
(D)Lys(L1Z)。78.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
XXII
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
X6
‑
X7
‑
[Lys(L1Z)]
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(XXII)
，其中
R1、R2以及
X10
‑
X14
如权利要求1或权利要求2所述；
X6
不存在，为
Ala
或经取代的
Lys
；
X7
不存在，为
Ile、
经取代的
Lys
或经取代的
(D)Lys
；
X9
不存在或为
bhPhe。79.
根据权利要求
75
至
78
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X6
不存在
。80.
根据权利要求
75
至
78
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X6
为经取代的
Lys。81.
根据权利要求
75
至
78
中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
X6
为
Ala。82.
根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽根据式
XXIIIa
或
XXIIIb
：
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
X7
‑
[Lys(L1Z)]
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
R2(XXIIIa)
，
R1‑
Glu
‑
Thr
‑
His
‑
[Dpa]
‑
Pro
‑
Ala
‑
X7
‑
[Lys(L1Z)]
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：