3C样蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的3C样蛋白酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物。本发明专利技术还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗或预防病毒感染导致的疾病中的作用。治疗或预防病毒感染导致的疾病中的作用。治疗或预防病毒感染导致的疾病中的作用。

【技术实现步骤摘要】
3C样蛋白酶抑制剂
[0001]本申请要求享受如下优先权：
[0002]CN202210600337.0，申请日：2022年5月27日。


[0003]本专利技术涉及一种新的3C样蛋白酶抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗或预防病毒感染导致的疾病中的作用。

技术介绍

[0004]2019年12月发现的新型冠状病毒一开始被命名为2019
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nCoV，世界卫生组织(WHO)将其改称为COVID
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19，之后国际病毒分类委员会根据系统学、分类学和惯例，正式将新型冠状病毒命名为SARS
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CoV
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2。SARS
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CoV
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2可引起严重急性呼吸道(SARI)症状，包括发烧、呼吸困难、乏力和肺炎等。
[0005]在所有已知的RNA病毒中，冠状病毒的最大基因组长度在约26到32kb之间。除编码结构蛋白外，冠状病毒基因组的大部分也被转录并翻译成多肽，该多肽编码病毒复制和基因表达所必需的蛋白质。约306aa长的主要蛋白酶(Mpro)是冠状病毒复制的关键酶，也由该多肽编码，并负责将该多肽加工为功能蛋白。Mpro具有与微小RNA病毒3C蛋白酶(3Cpro)相似的切割位点特异性，因此也称为3C样蛋白酶(3CLpro)。研究表明，不同的冠状病毒的3CLpro在序列和3D结构方面都高度保守。这些特征及其功能重要性使3CLpro成为抗冠状病毒药物设计的靶标。
[0006]3CLpro的作用是在适当位点水解切割经表达的肽链，为肽链形成三维四维结构做准备，以形成病毒增殖所需要的酶。在催化过程中酶没有发生改变，但降低了水解反应的活化能，由此加快水解反应的速率，其中，半胱氨酸上的巯基在整个催化水解过程中起关键性作用，参见Thanigaimalai et.al,An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome
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Coronavirus(SARS
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CoV)3CL Protease Inhibitors:Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy,Journal of Medicinal Chemistry,59(14):6595
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6628。
[0007]现有技术中存在关于3CLpro抑制剂的公开文献。例如WO2021/250648A1中公开了目前被称为Nirmatrelvir的化合物(PF
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07321332)，其作为帕罗韦德(Paxlovid)的活性成分之一，与其中的利托那韦联用，能够降低由新型冠状病毒SARS
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CoV
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2导致的死亡和住院风险。
[0008]此外，WO2021/205290A1也公开了类似结构的化合物，其通过3C样蛋白酶抑制剂所介导的途径治疗SARS
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CoV
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2导致的疾病。
[0009]然而现有技术的化合物均存在不利之处，例如帕罗韦德同时还抑制CYP3A4酶，从而导致可能出现干扰该酶对其他药物的代谢，使半衰期和清除率发生改变，疗效降低或产生不良反应的情形。例如，患者同时服用帕罗韦德和特非那定时，因帕罗韦德抑制CYP3A4对
特非那定的氧化代谢，致使后者在患者体内浓度异常增高，引起心脏的QT波延长和心率失常。而WO2021/205290A1所公开的化合物还面对通过口服给药时无效的问题。
[0010][0011]另外，有研究报道，在使用抗SARS
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CoV
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2活性分子ALG
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097161进行压力筛选后，主蛋白酶产生了多个耐药突变。其中L50F+E166A+L167F三点突变在酶活水平测试中，Nirmatrelvir和Ensitrelvir的抑制效果分别降低72倍和93倍；在病毒保护实验中，Nirmatrelvir的EC50值提高了51倍，参见The Substitutions L50F,E166A,and L167F in SARS
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CoV
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2 3CLpro Are Selected by a Protease Inhibitor In Vitro and Confer Resistance To Nirmatrelvir,mBio 14(2023)e0281522.10.1128/mbio.02815
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22。因此，研发新的3C样蛋白酶抑制剂的需求日渐迫切。

技术实现思路

[0012]本专利技术以3C样蛋白酶作为靶点，研发了一类新的小分子抑制剂，可用于治疗或预防病毒感染。
[0013]本专利技术化合物靶向3C样蛋白酶，对具有P132H突变的3C样蛋白酶具有优异的抑制活性，能够显著抑制SARS
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CoV
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2的增殖，同时，还实现了更优的体内稳定性，更低的药物副作用，更优的药代动力学性质，以及针对拟肽类抗SARS
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COV
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2药物ALG
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097161压力筛选下所产生的耐药突变L50F+E166A+L167F主蛋白酶更优的生物活性。
[0014]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物：
[0015][0016]在第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物。
[0017]在根据本专利技术的一些优选的实施方案中，根据本专利技术的药物组合物还可以任选地
包含至少一种生理学上/药学上可接受的辅料。
[0018]在根据本专利技术的一些优选的实施方案中，根据本专利技术的药物组合物还可以任选地包含药学上可接受的赋形剂，例如载体、佐剂或媒介物。
[0019]在根据本专利技术的一些优选的实施方案中，根据本专利技术的药物组合物还可以任选地包含另外的活性成分或治疗剂。所述另外的活性成分或治疗剂例如是瑞德西韦(Remdesivir或GS
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5734)、洛匹那韦(Lopinavir)、莫努匹韦(Molnupiravir)、利托那韦(Ritonavir)、氯喹(Chloroquine或Sigma
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C6628)、羟氯喹和/或α
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干扰素。
[0020]在根据本专利技术的一些优选的实施方案中，根据本专利技术的药物组合物包含治疗有效量的本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物：2.药物组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物，和任选地包含至少一种生理学上/药学上可接受的辅料；任选地，所述药物组合物还包含其它活性成分；优选地，所述其它活性成分选自：瑞德西韦(Remdesivir或GS
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5734)、洛匹那韦(Lopinavir)、莫努匹韦(Molnupiravir)、利托那韦(Ritonavir)、氯喹(Chloroquine或Sigma
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C6628)、羟氯喹或α
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干扰素；优选地，所述药物组合物是RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、3CLpro蛋白酶抑制剂、CYP3A4抑制剂或靶向宿主的抗病毒药物。3.试剂盒，其包含权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物，和其它活性成分；优选地，所述其它活性成分选自：瑞德西韦、洛匹那韦、莫努匹韦、利托那韦、氯喹、羟氯喹或α
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干扰素。4.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物，和任选地其它活性成分，在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途；优选地，所述药物用于治疗或预防病毒感染导致的疾病、病症、症候群和/或紊乱；优选地，所述药物中存在其它活性成分，并且所述化合物与其它活性成分存在于同一单位剂型中；优选地，所述药物中存在其它活性成分，并且所述化合物和其它活性成分存在于分开的单位剂型中；优选地，所述其它活性成分选自：瑞德西韦、洛匹那韦、莫努匹韦、利托那韦、氯喹、羟氯喹或α
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干扰素。5.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯，它们的立体异构体或互变异构体、消旋体、氮氧化物、多晶型、水合物、溶剂合物、同位素标记物、前药或代谢产物在制备与其它活性成分组合使用的用于治疗或预防病毒感染的药物中的用途；优选地，所述药物用于治疗或预防病毒感染导致的疾病、病症、症候群和/或紊乱；优选地，所述其它活性成分选自：瑞德西韦、洛匹那韦、莫努匹韦、利托那韦、氯喹、羟氯喹或α
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【专利技术属性】
技术研发人员：张宏波，杨琪，张伟，孙静，石磊，丁康，王虎庭，许庆博，黄博，赵金存，陈新文，彭伟，
申请(专利权)人：北京望石智慧科技有限公司，
类型：发明
国别省市：