乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物，且式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物具有抑制Aβ沉积、抗炎、抗氧化以及治疗阿尔兹海默症的作用。兹海默症的作用。兹海默症的作用。兹海默症的作用。

【技术实现步骤摘要】
乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)是一种神经系统疾病，会导致认知障碍、行为异常、人格改变，并最终导致痴呆和死亡。阿尔茨海默病发病机制尚不明确，但β
‑
淀粉样蛋白(Amyloid
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βprotein，Aβ)聚集、氧化损伤和神经炎症与其发生发展密切相关。
[0003]在诱发AD的多种因素中，Aβ聚集是AD病理学的中心事件。淀粉样斑块在中枢神经系统细胞外沉积，通过引发慢性炎症、线粒体和神经元功能受损，进而导致痴呆。因此，抑制Aβ聚集被认为是阻止AD进展的基础策略。与此同时，慢性神经炎症和氧化应激是导致AD记忆丧失和认知能力下降的两个主要因素。氧化应激作为AD的上游事件，可参与Aβ的积累和聚集，引发线粒体功能障碍和神经元损伤。而神经炎症，在AD的发生和发展过程中推动疾病的进展。小胶质细胞可被Aβ、Aβ低聚物、纤维或神经原纤维缠结等激活。活化的小胶质细胞分泌炎性细胞因子，诱导神经炎症和神经元损伤，加速AD的进展。因此，抑制小胶质细胞的过度活化，减少促炎介质和细胞因子的产生，是治疗神经炎症介导的AD疾病的有效途径。
[0004]离子钙结合适配器分子1(Ionized calcium binding adapter molecule1，Iba1)和诱导型一氧化氮合成酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)作为评估小胶质细胞炎症损伤的经典指标。最近，触发髓系细胞触发受体2(Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM2、脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，SYK)等靶点因与小胶质细胞吞噬Aβ功能密切相关，成为研究热点，随着相关分子生物学机制的阐明，可能为治疗AD提供全新视角。
[0005]由于参与AD发病和发展的不同病理途径的复杂性，传统的“一分子一靶点”的治疗策略很难阻止AD的进展。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他明、利凡斯的明)和N
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甲基
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D
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天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)，在AD早期阶段提供的症状益处有限。最近，针对脑
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肠轴通路的GV
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971，被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于轻至中度AD患者的治疗，以及靶向Aβ的Aducanumab，被美国FDA批准用于AD的治疗。然而，他们的批准都具有较大的争议，在AD中的疗效仍需进一步评估。因此，这表明单一的治疗靶点似乎不足以对抗具有复杂发病机制和不同病理表现的AD。相比之下，与AD病理进展的核心事件相对应，具有抗炎、抗氧化、抑制Aβ蛋白沉积作用的多靶点分子在AD的治疗中具有巨大的潜力。因此，寻找具有多靶点抗AD活性的新型多靶点化合物对治愈AD具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]为了改善上述技术问题，本专利技术提供一种式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物，且式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物具有抑制Aβ蛋白沉积、抗炎、抗氧化以及治疗阿尔兹海默症的作用。
[0007]本专利技术提供一种式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
[0008][0009]R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
10烷基；
[0010]R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C20芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基；
[0011]R
a
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基；
[0012]R
b
相同或不同，彼此独立地选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基、C6
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C20芳基、3
‑
20元杂环基、5
‑
20元杂芳基；其中，C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基任选的被一个、两个或多个卤素取代，C6
‑
C20芳基、3
‑
20元杂环基、5
‑
20元杂芳基任选的被一个、两个或多个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基取代。
[0013]在一些实施方案中，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
6烷基；
[0014]优选的，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
3烷基；
[0015]进一步优选的，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代的甲基；
[0016]例如，R1选自被羟基取代的甲基。
[0017]在一些实施方案中，R
a
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基；
[0018]优选的，R
a
选自H、卤素、羟基；
[0019]进一步优选的，R
a
选自羟基。
[0020]在一些实施方案中，R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C10芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基；
[0021]优选的，R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C10芳基(例如C6芳基、C10芳基)。
[0022]在一些实施方案中，R
b
相同或不同，彼此独立地选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、C1
‑
6烷基酯基、C6
‑
C10芳基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中，C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、C1
‑
6烷基酯基任选的被一个、两个或多个卤素取代，C6
‑
C10芳基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基任选的被一个、两个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的乙烯基吡喃酮类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
10烷基；R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C20芳基、5
‑
20元杂芳基、3
‑
20元杂环基；R
a
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基；R
b
相同或不同，彼此独立地选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基、C6
‑
C20芳基、3
‑
20元杂环基、5
‑
20元杂芳基；其中，C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基任选的被一个、两个或多个卤素取代，C6
‑
C20芳基、3
‑
20元杂环基、5
‑
20元杂芳基任选的被一个、两个或多个羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C1
‑
10烷基酯基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
6烷基；优选的，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代C1
‑
3烷基；进一步优选的，R1选自任选的被一个、两个或多个R
a
取代的甲基；例如，R1选自被羟基取代的甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R
a
相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C10芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基；优选的，R2选自任选的被一个、两个或多个R
b
取代的C6
‑
C10芳基(例如C6芳基、C10芳基)。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雪艳，要宇星，余传昱，査代君，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：