作为制造技术

本发明专利技术涉及抑制盘状结构域受体的式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为DDR抑制剂的四氢噻吩并吡啶衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及抑制盘状结构域受体
(Discoidin Domain Receptors)
的化合物
(DDR
抑制剂
)
，制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物及该化合物的治疗用途
。
[0002]本专利技术化合物可以用于例如治疗多种与
DDR
机制相关的疾病
。
[0003]专利技术背景
[0004]盘状结构域受体
(DDR)
是
I
型跨膜受体酪氨酸激酶
(RTK)。DDR
家族包含两个不同的成员：
DDR1
和
DDR2。
[0005]DDR
是
RTK
超家族其他成员中独特的受体，因为
DDR
被胶原激活，而
RTK
超家庭的其他成员通常被可溶性肽样生长因子激活
(
参见
VogeL
，
W.(1997)Mol.Cell 1,13
‑
23
；
Shrivastava A.Mol Cell.1997
；
1:25
‑
34.)。
此外，
DDR
是不寻常的
RTK
，也是因为它们形成非共价连接的配体独立的稳定二聚体
(
参见
Noordeen,N.A.(2006)J.Biol.Chem.281,22744
‑
22751
；
Mihai C.J Mol Biol.2009
；
385
：
432
‑
445)。
[0006]DDR1
亚家族由五种膜锚定的同种型组成，并且
DDR2
亚家族由单一蛋白质代表
。
五种
DDR1
同种型共同具有胞外和跨膜结构域，但在胞质区不同
(
参见
R.R.(2012)Cancer Metastasis Rev.31,295
‑
321
；
Alves,F.(2001)FASEB J.15,1321
‑
1323)。
[0007]DDR
受体家族已被发现参与一系列纤维化疾病，例如肺纤维化，且特别是特发性肺纤维化
(IPF)。DDR1
缺失在肺纤维化中的保护作用的第一个证据是由
Vogel
博士的研究组在
2006
年产生的
(
参见
Avivi
‑
Green C,Am J Respir Crit Care Med 2006
；
174
：
420
‑
427)。
作者证明了
DDR1
缺乏小鼠在很大程度上被保护免受博来霉素
(BLM)
诱导的损伤
。
此外，与它们的野生型对应物相比，这些动物中的肌成纤维细胞扩增和细胞凋亡低得多
。
通过灌洗细胞计数和细胞因子
ELISA
证实敲除小鼠中不存在炎症
。
这些结果表明
DDR1
表达是肺部炎症和纤维化发生的先决条件
。
[0008]DDR2
缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺纤维化
(
参见
Zhao H,Bian H,Bu X,Zhang S,Zhang P,Yu J
等人，
Mol Ther 2016
；
24
：
1734
‑
1744)。Zhao
等人证明
DDR2
在肺中诱导纤维化和血管生成中起关键作用，特别是
DDR2
与转化生长因子
(TGF)
‑
β
协同诱导肌成纤维细胞分化
。
此外，他们表明用针对
DDR2
的特异性
siRNA
处理损伤小鼠表现出针对肺纤维化的治疗功效
。
在第二个出版物中，
Jia
等人证实，缺乏
DDR2
的小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化
(
参见
Jia S
，
Am J Respir Cell Mol Biol 2018
；
59
：
295
‑
305)。
此外，无
DDR2
的成纤维细胞显著比野生型成纤维细胞更倾向于凋亡，这支持了其中成纤维细胞对凋亡的抗性对于纤维化进展至关重要的范例
。
[0009]文献中已经描述了一些化合物作为
DDR1
或
DDR2
拮抗剂
。
[0010]WO2016064970(Guangzhou)
公开了作为选择性
DDR1
抑制剂的四氢异喹啉
‑7‑
甲酰胺，其可用作预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕，动脉粥样硬化和癌症的治疗剂
。
[0011]值得注意的是，拮抗
DDR
受体可用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症，更甚至拮抗受体
DDR1
和
DDR2
二者在治疗上述疾病，障碍和病症中可能特别有效
。
[0012]在过去几年中已经进行了几种努力来开发可用于治疗几种疾病的新型
DDR1
和
DDR2
受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也在人类中显示出功效
。
[0013]尽管有上文引用的现有技术，但仍然存在开发受体
DDR1
和
DDR2
二者的选择性抑制剂的潜力，所述抑制剂可用于治疗呼吸领域中与
DDR
受体失调相关的疾病或病症，特别是特发性肺纤维化
(IPF)
，通过吸入途径给药，且特征在于良好的吸气特性，其对应于在肺中具有良好的活性，良好的肺滞留和低代谢稳定性，以便最大限度地减少全身暴露和相关的安全问题
。
[0014]在这个方向上，我们出人意料地发现了一系列新的式
(I)
的化合物，如下文所述，其解决了提供用于通过吸入给药的受体
DDR1
和
DDR2
的抑制剂的问题，其相对于其他人类蛋白激酶作为
DDR1
和
DDR2
受体的选择性抑制剂具有活性
。
这些化合物显示出高效力，良好的吸入特性，低代谢稳定性，低全身暴露，改进的安全性和耐受性...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
的化合物其中
L
选自
‑
C(O)
‑
和
‑
CH2‑
；
Hy
为单环杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
‑
(C1‑
C4)
烷基，卤素原子，氰基，
‑
(CH2)
n
NR4R5，
‑
NH
‑
杂环烷基，
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基，
‑
(C1‑
C6)
卤代烷基，
‑
C(O)NH
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
NR4R5，
‑
O
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
环烷基，
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6)
烷基，
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
NR4R5，
‑
NHC(O)
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
O
‑
(C1‑
C4)
烷基，
‑
NH
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
O
‑
(C1‑
C4)
烷基，
‑
NH
‑
(C1‑
C6)
亚烷基
‑
OH
，任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C4)
烷基取代的
‑
杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C4)
烷基取代的
‑
NH
‑
杂芳基，和任选地被一个或多个选自氧代和
‑
(C1‑
C6)
烷基的基团取代的杂环烷基；
R1选自：
‑
Het
，其为杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个选自
‑
(C1‑
C4)
烷基，
‑
(C1‑
C4)
卤代烷基和芳基的基团取代，其中所述芳基任选地被一个或多个选自
‑
(C1‑
C4)
烷基和卤素原子的基团取代；和
‑
X
其中
R2选自
‑
O(C1‑
C4)
卤代烷基，卤素原子，
‑
O(C3‑
C7)
环烷基和
‑
(C1‑
C4)
卤代烷基；
R3为
H
或选自卤素原子，氰基，
‑
O(C1‑
C4)
烷基，
‑
O(C1‑
C4)
卤代烷基，杂环烷基
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
，
‑
(C1‑
C4)
亚烷基
‑
杂环烷基
‑
NR4R5和任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C4)
烷基取代的杂芳基，并且其中所述杂环烷基任选地被一个或多个
‑
(C1‑
C4)
烷基取代；
n
为0，1或2；
R4为
H
或
‑
(C1‑
C4)
烷基；
R5为
H
或
‑
(C1‑
C4)
烷基；及其药学上可接受的盐
。2.
根据权利要求1的式
(I)
的化合物，其中
R1为
X
’
，
所述化合物由式
(Ia)
表示，
3.
根据权利要求2的式
(I)
的化合物，其中
L
为
‑
CH2‑
，所述化合物由式
(Iaa)
表示，
4.
根据权利要求2的式
(Ia)
的化合物或根据权利要求3的式
(Iaa)
的化合物，选自以下至少一种：
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
(
吡啶
‑3‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基
)
甲基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基
)
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
6
‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(
三氟甲氧基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(1,1
‑
二氟乙基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(
二氟甲氧基
)
‑5‑
氟苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(
二氟甲氧基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
(
嘧啶
‑5‑
基甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙酰氨基
)
吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((2
‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
)
氨基
)
嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
氯吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑6‑
((5
‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
氟吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
(
吡啶
‑3‑
基甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((3
‑
氨基吡嗪
‑2‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((2
‑
氨基嘧啶
‑5‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
(4
‑
甲基
‑3‑
氧代哌嗪
‑1‑
基
)
吡啶
‑3‑
基
)
甲基
)
‑
N
‑
(3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
)
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并
[2,3
‑
c]
吡啶
‑3‑
甲酰胺；6‑
((5
‑
(1,1
‑
二氧硫吗啉代
)
吡啶
‑3‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：