灌肠制剂制造技术

本发明专利技术提供一种适于直肠施用的水性制剂，其包括

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】灌肠制剂


[0001]本专利技术涉及适于直肠施用的制剂
。
本专利技术进一步涉及包含所述制剂的预充灌肠剂以及该制剂和灌肠剂用于治疗炎性肠病的用途
。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎
(UC)
是一种以直肠粘膜和结肠粘膜的慢性炎症为特征的疾病，在第一阶段影响最内层
。
该病是复发性的，活动期和非活动期在病理
、
症状和治疗上都不同
。UC
的根本原因尚不清楚，也不知道是什么触发该疾病在其非活动和活动形式之间复发
(Kobayashi et al."Ulcerative colitis."Nat Rev Dis Primers2020
，
6(1)
：
74
；
Irvine
，
E.J.(2008)Inflamm Bowel Dis 14(4)
：
554
‑
565)。
活动性
UC
的症状包括进行性稀便伴血和排便频率增加
。
活动性粘膜炎症通过内窥镜检查来诊断
(Harbord M.,et al.“Third European evidence
‑
based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis.part 2
：
current management.”J Crohns Colitis 2017
，
11(7)
：
769
‑
7842017)。
[0003]大便含有脓液
、
粘液和血，并常伴有腹部绞痛和排泄急迫
(
里急后重
(tenesmi))。
腹泻可能起病隐匿，或更罕见的是非常突然地发作
。
在严重情况下，症状可能包括发烧和全身不适
。
在严重阶段，肠壁深部炎症可能发展，伴随有腹部压痛
、
心动过速
、
发烧和具有肠穿孔风险
。
此外，
UC
患者可能遭受肠道外表现，例如关节痛和关节炎
、
结节性红斑
、
坏疽性脓皮病和眼睛发炎
。
在缓解或非活动性
UC
的情况下，患者通常没有肠症状
。
[0004]在
UC
患者之间，粘膜发炎和受损的程度不同
。
仅影响直肠的
UC
称为溃疡性直肠炎
。
当结肠左侧直至脾曲处出现炎性变化时，这种病症称为远端或左侧结肠炎
。
在广泛型
UC
中，横结肠也受到影响，而全结肠炎是指累及整个结肠的疾病
。
[0005]活动性粘膜炎症可通过内窥镜检查来诊断，其特征是血管模式
(vascular patterning)
消失
、
水肿
、
瘀斑
、
自发性出血和纤维蛋白性渗出物
。
内窥镜检查图像是从直肠开始并以不同程度近端地延伸到结肠中的连续发炎的图像
。
在内窥镜下获得并经过组织学检查的活组织检查帮助诊断该病症
。
包括艰难梭菌
(Clostridium difficile)、
弯曲杆菌
(Camphylobacter)、
沙门氏菌
(Salmonella)
和志贺氏菌
(Shigella)
在内的传染性病因可能类似于
UC
，并可通过大便培养排除
。
[0006]UC
的医疗管理分为活动性疾病的治疗和缓解的维持
。
[0007]UC
的医疗管理分为活动性疾病的治疗和缓解的维持
。
对活动性
UC
患者的治疗旨在减少炎症并促进结肠愈合和粘膜恢复
。
在大多数情况下，可以使用常规药物来控制疾病，所述常规药物包括
SP、5
‑
ASA((Sutherland et al.(1987)Gastroenterology 92:1894
‑
1898)
和
GCS(Domenech et al(2014).Dig Dis32(4):320
‑
327))。
局限于直肠和直肠乙状结肠区域的左侧疾病，通常用5‑
ASA
和
GCS
的直肠制剂治疗
。
当范围在更近端和
/
或症状更严重时，还需要口服
GCS。GCS
通常用于治疗疾病发作，并且不推荐用于维持缓解，因为长期使用存在显著的副作用
(
如免疫缺陷
、
肾上腺功能不全
、
高血糖
、
下丘脑垂体肾上腺轴抑制
、
类固醇引起的骨质疏松症：骨密度降低
、
体重增加，肌肉分解
)
，并且可能发展类固醇依赖性疾病
。
糖
皮质激素药物的作用是非选择性的，因此从长远来看，它们可能会损害许多健康的合成代谢过程
。
因此，不建议使用全身性
GCS
进行维持治疗
(Prantera,C.and S.Marconi(2013)Therap Adv Gastroenterol 6(2):137
‑
156)。
已开发出
GCS
新制剂，旨在限制全身活性并减少
GCS AEs。
对于
GCS
难治且患有
UC
重度发作或中重度发作的患者，有时使用免疫调节剂，例如咪唑硫嘌呤
/6
‑
巯基嘌呤和环孢菌素
。
然而，免疫调节剂作用缓慢，对这些患者的缓解的诱导通常是暂时的
(Ford et al.(2011)Am J Gastroenterol 106(4):630
‑
642)。
[0008]近年来，
UC
的治疗选择迅速扩大，除了先前的药物选择外，现在还包括多种生物药剂和小分子药物托法替尼
(tofacitinib)
和奥扎莫德
(Zeposia/ozanimod)(
参见
Ford et al.(2011)Am J Gastroenterol 106(4):630
‑
642
；
Fausel,R.and A.Afzali(2015)Ther Clin Risk Manag 11:63
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种适于直肠施用的水性制剂，包括
(i)
包含序列
5'
‑
GGAACAGTTCGTCCATGGC
‑
3'(SEQ ID NO
：
2)
的寡核苷酸
、(ii)
至少一种防腐剂和
(iii)
包含柠檬酸和磷酸盐的缓冲液
。2.
根据权利要求1所述的制剂，其中，所述至少一种防腐剂包括一种或多种尼泊金酯；优选地其中所述至少一种防腐剂选自尼泊金甲酯钠
、
尼泊金丙酯钠及其混合物
。3.
根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述制剂的
pH
范围为
6.0
至
8.0
，优选地其中所述制剂的
pH
范围为
6.5
至
8.0。4.
根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述磷酸盐是磷酸氢二钠
。5.
根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述寡核苷酸具有序列
5'
‑
GGAACAGTTCGTCCATGGC
‑
3'(SEQ ID NO
：
2)
，其中
CG
二核苷酸是未甲基化的，优选地其中所述寡核苷酸具有序列
5'
‑
G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C
‑
3'(SEQ ID NO
：
1)
，其中，所述
CG
二核苷酸是未甲基化的，更优选其中所述寡核苷酸为可比托莫德
。6.
根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中，所述寡核苷酸以
0.5
至
15mg/...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：英德克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：