一种制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及具有结构的

【技术实现步骤摘要】
一种PARP1抑制剂及其在制备抗癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种
PARP1
抑制剂
。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织国际癌症研究机构
(IARC)
发布的数据显示，全球范围 内乳腺癌发病率为
226
万例，超过肺癌跃居成为发病率最高的癌症
。
乳腺癌是一 种主要影响女性健康的恶性肿瘤，根据雌激素受体
(ER)、
孕激素受体
(PR)
及 人表皮生长因子受体
2(HER
‑
2)
的表达水平可将乳腺癌分为
Luminal A
型
、 Luminal B
型
、HER2
阳性型和基底样乳腺癌
。
基底样乳腺癌因为以上三种分子 表达均为阴性，故又称为三阴性乳腺癌
。
临床研究表明，三阴性乳腺癌是最容易 复发
、
转移的乳腺癌亚型，因缺乏有效的治疗靶点，目前临床治疗方法主要以化 疗为主，如紫杉醇，铂类等药物
。
但是化疗药物会产生耐药以及会带来一些严重 的副作用等问题，因此寻找一种新型的治疗三阴性乳腺癌的药物将是临床一直以 来面临的难题
。
而
PARP
抑制剂的出现为三阴性乳腺癌带来了一种新的治疗方式
。
[0003]多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶
(PolyADP
‑
ribose polymerase
，
PARP)
于
1963 年被首次报道，是一种普遍存在于真核生物细胞内的蛋白质翻译修饰酶，参与细 胞中
90
％以上的
DNA
修复过程，其中含量最为丰富的是
PARP1。
当
DNA
发生 损伤时，
PARP
通过其
N
端锌指结构与受损的
DNA
结合，进而导致其
HD
构象 改变，
C
端催化区激活
。
激活后的
PARP1
结合催化底物烟酰胺
(Nicotinamide
， NAD
+
)
降解为
ADP
和烟酸，以
ADP
核糖为底物，
PARP1
发生聚
ADP
核糖化， 进而招募多种修复蛋白修复损伤的
DNA。
从
DNA
上解离下的
PARP1
‑
ADP
核糖 多聚物
(Poly(ADP
‑
ribose)polymer
，
PAR)
被聚
ADP
核糖水解酶裂解，又重新 被激活与
DNA
结合，反复循环进行
DNA
损伤的修复
。
[0004]当
DNA
双螺旋中的一条单链断裂时，需进行有
PARP1
参与的剪切修复过 程
(Base
‑
excision repair
，
BER)。
抑制
PARP1
可导致
DNA
单链修复缺陷，此时 正常细胞便会试图进行
DNA
复制，通过同源重组
(Homologous recombination
，
HR)
进行双链
DNA
修复
。
而伴有
BRCA1
或
BRCA2
突变的肿瘤细胞，由于
BRCA 蛋白功能缺失，不能有效地通过同源重组来修复
DNA
双链，进而导致细胞死亡， 即合成致死
。
[0005]基于合成致死机制，多种
PARP1
抑制剂已经进入临床并应用于三阴性乳腺 癌的治疗，显著改善了三阴性乳腺癌患者的生存期
。
但是
PARP1
抑制剂在应用 过程中出现了血液学副作用和耐药，一定程度上限制了应用，因此寻找一种新的 PARP1
抑制剂是亟待解决的问题
。

技术实现思路

[0006]本专利技术第一目的在于提供一种式1结构的
PARP1
抑制剂
。
[0007]本专利技术第二目的在于提供所述的式1化合物在制备抑制
PARP1
活性的药物 中的应用
。
[0008]本专利技术第三目的在于，提供包含所述式1化合物的抗癌活性组合物及其在抗 癌方
面的应用
。
[0009]本专利技术第四目的在于，提供一种包含所述式1化合物的抗癌药物
。
[0010]一种
PARP1
抑制剂，具有式1结构式：
[0011][0012]本专利技术研究表明，所述的式1化合物意外地具有优异的抑制
PARP1
活性的 功能，能够带来抑制
PARP1
活性的相关的药效功能
。
例如，所述的式1化合物 能够带来良好的抗癌活性，此外，还能够和其他抗癌活性成分联合协同增敏，进 一步协同改善抗癌活性
。
[0013]本专利技术还提供了所述的式1化合物的应用，将其用作
PARP1
抑制剂，用于 制备抑制
PARP1
活性的药物
。
[0014]作为优选，所述的应用中，将其用于制备抑制
PARP1
活性的抗癌药物
。
本 专利技术研究发现，所述的式1化合物可以通过抑制
PARP1
活性从而达到促进癌细 胞
DNA
损伤，促使癌细胞凋亡，从而达到抗癌的药物
。
[0015]进一步优选，所述的应用中，将其用于制备抗乳腺癌的药物
。
[0016]更进一步优选，所述的应用中，将其用于制备抗三阴性乳腺癌的药物
。
[0017]本专利技术研究发现，通过生物信息学分析出
PARP1
在三阴性乳腺癌病人中的 分布及预后情况，使用
Western Bolt
验证式1化合物能降低三阴性乳腺癌细胞的 活性，
CCK8
实验证明式1化合物能抑制
PARP1
蛋白的活性，免疫荧光实验证 明式1化合物对三阴性乳腺癌细胞
DNA
损伤增加
。
通过式1化合物，可以基于 PARP1
抑制作用，造成三阴性乳腺癌细胞
DNA
损伤，抑制三阴性乳腺癌细胞活 性，促进三阴性乳腺癌细胞凋亡
。
本专利技术方案为三阴性乳腺癌的治疗提供了一种 全新的思路
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
PARP1
抑制剂，其特征在于，具有式1结构式：
2.
如权利要求1所述的
PARP1
抑制剂的应用，其特征在于，将其用作制备抑制
PARP1
活性的药物
。3.
如权利要求2所述的应用，其特征在于，将其用于制备抑制
PARP1
活性的抗癌药物
。4.
如权利要求3所述的应用，其特征在于，将其用于制备抗乳腺癌的药物
。5.
如权利要求4所述的应用，其特征在于，将其用于制备抗三阴性乳腺癌的药物
。6.
一种抗癌活性组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的式1化合物或其药学上可接受的盐
、
酰基物中的至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：程岩，曹东升，何林昊，马忠叶，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：