新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪制造技术

新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物和采用这些化合物与组合物的治疗方法。这些化合物对组胺Ｈ３受体显示高的选择性结合亲和性，表明具有组胺Ｈ３受体拮抗、反激动或激动活性。其结果是，这些化合物可用于治疗涉及组胺Ｈ３受体的疾病和障碍。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的芳基-与杂芳基哌嗪、涉及这些化合物作为药物组合物的用途，涉及包含这些化合物的药物组合物，还涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。本专利技术化合物对组胺H3受体显示高的选择性结合亲和性，表明具有组胺H3受体拮抗、反激动或激动活性。其结果是，这些化合物可用于治疗涉及组胺H3受体的疾病和障碍。
技术介绍
若干年前早已知道组胺H3受体的存在，该受体是目前新药物开发的兴趣所在。最近，人类组胺H3受体已被克隆。组胺H3受体是一种突触前自身受体，位于中枢与外周神经系统、皮肤和器官中，例如肺、肠，主要是脾和胃肠道。最近有证据提示，H3受体显示内在的组成型活性，体外以及体内均是如此(也就是说，在没有激动剂的存在下也是有活性的)。充当反激动剂的化合物能够抑制这种活性。组胺H3受体已被证明调节组胺以及其他神经递质的释放，例如血清素和乙酰胆碱。组胺H3受体拮抗剂或反激动剂因此将被预期增加这些神经递质在脑中的释放。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺以及其他神经递质释放的抑制，例如血清素和乙酰胆碱。这些发现提示了组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动的重要介质。因此，组胺H3受体是新治疗剂的重要目标。 以前已经公开过与本专利技术化合物相似的化合物，参见J.Med.Chem.1999，42，336，J.Med.Chem.1992，35，2369，DE 2804096，J.Org.Chem.1996，61，3849，Bull.Soc.Chim.Fr.1969，319，WO 00/66578，WO 99/21845和J.Med.Chem.1968，11(6)，1144-1150。不过，这些参考文献既没有公开、也没有提示这些化合物可能具有组胺H3受体拮抗或激动活性。 若干出版物公开了组胺H3激动剂和拮抗剂的制备和用途。它们大多数是咪唑衍生物。不过，最近已经描述过一些组胺H3受体的无咪唑配体(例如参见Linney et al.，J.Med.Chem.2000，43，2362-2370；US 6,316,475，WO 01/66534和WO 01/74810)。不过，这些化合物在结构上不同于本专利技术化合物。 鉴于本领域对组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂的兴趣，与组胺H3受体相互作用的新颖化合物将对本领域作出非常可取的贡献。本专利技术基于下列发现而为本领域提供这样一种贡献，即一类新颖的芳基-与杂芳基-哌嗪对组胺H3受体具有高的特异性亲和性。 由于它们与组胺H3受体的相互作用，本专利技术化合物可用于治疗广泛的病症和障碍，其中与组胺H3受体的相互作用是有益的。因而，这些化合物例如可以用于治疗中枢神经系统、外周神经系统、心血管系统、肺系统、胃肠系统和内分泌系统的疾病。 定义 在这里和本说明书全文所给出的结构式中，下列术语具有所示含义。 术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。 本文所用的术语“烷基”代表饱和的直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子。因而，本文所用的术语“C1-3-烷基”、“C1-8-烷基”和“C1-10-烷基”代表饱和直链或支链烃基，分别具有1至3个碳原子、1至8个碳原子和1至10个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。 本文所用的术语“烯基”代表直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子和至少一条双键。因而，本文所用的术语“C2-8-烯基”和“C2-10-烯基”代表直链或支链烃基，分别具有2至8个碳原子和2至10个碳原子以及至少一条双键。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等。 本文所用的术语“炔基”代表直链或支链烃基，具有所示数量的碳原子和至少一条叁键。因而，本文所用的术语“C2-8-烷基”代表直链或支链烃基，具有2至8个碳原子和至少一条叁键。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基等。 本文所用的术语“支链C4-6-烷基”代表饱和的支链烃基，具有4至6个碳原子。典型的支链C4-8-烷基包括但不限于1-甲基丙基、叔丁基、1-乙基丙基、1，1-(二甲基)丙基、异戊基、1-乙基丁基、1，1-(二甲基)丁基、1，1-(二甲基)戊基、1-乙基戊基、1，1-(二甲基)己基、1-乙基己基等。 本文所用的术语“支链C4-6-烯基”代表支链烃基，具有4至6个碳原子和至少一条双键。典型的支链C4-6-烯基包括但不限于1-乙基丙-2-烯基、1，1-(二甲基)丙-2-烯基、1-乙基丁-3-烯基、1，1-(二甲基)丁-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1-乙基戊-2-烯基、1，1-(二甲基)戊-3-烯基、1，1-(二甲基)己-3-烯基、1-乙基己-4-烯基等。 本文所用的术语“支链C4-6-炔基”代表支链烃基，具有4至6个碳原子和至少一条叁键。典型的支链C4-6-炔基包括但不限于1-乙基丙-2-炔基、1，1-(二甲基)丙-2-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1，1-(二甲基)丁-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1-乙基戊-2-炔基、1，1-(二甲基)戊-3-炔基、1，1-(二甲基)己-3-炔基、1-乙基己-4-炔基等。 本文所用的术语“C1-6-烷氧基”表示原子团-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。 本文所用的术语“C2-10-烷酰基”表示原子团-C(＝O)C1-9-烷基，其中C1-9-烷基代表饱和的直链或支链烃基，具有1至9个碳原子。代表性实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基等。 本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”表示原子团-NH-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲氨基、乙氨基、异丙氨基、正丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。 本文所用的术语“二-C1-6-烷基氨基”表示原子团-N(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基是如上所定义的。应当被理解的是，C1-6-烷基可以是相同或不同的。代表性实例有二甲氨基、甲乙氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二正丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等。 本文所用的术语“C3-5环烷基”代表单环碳环基团，具有3至8个碳原子。代表性实例有环丙基、环丁基、环戊基等。 按照相同的方式，本文所用的术语“C3-6-环烷基”和“C3-8-环烷基”代表单环碳环基团，分别具有3至6个碳原子和3至8个碳原子。 本文所用的术语“C3-7-环烯基”代表单环碳环的非芳族基团，具有3至7个碳原子和至少一条双键。代表性实例有环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。 按照相同的方式，本文所用的术语“C3-6-环烯基”代表单环碳环的非芳族基团，具有3至6个碳原子和至少一条双键。 本文所用的术语“C3-6-环烷基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅱ）化合物：　　＊＊＊　（Ⅱ）　　其中　　Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－４］－烷基，　　（ｉ）Ｒ↑［１］代表　　●支链Ｃ↓［４－６］－烷基、支链Ｃ↓［４－６］－烯基或支链Ｃ↓［４－６］－炔基，其条件是Ｒ↑［１］不是异丁基，　　●Ｃ↓［３－５］－环烷基、Ｃ↓［３－７］－环烯基、Ｃ↓［３－６］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基或Ｃ↓［３－６］－环烯基－Ｃ↓［１－３］－烷基，　　●Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起构成Ｃ↓［３－６］－亚烷基桥，和　　Ａ代表　　Ｒ↑［３］是氢、卤素、羟基、三氟８］－环烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基和羟基，Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］独立地是氢或Ｃ↓［１－６］－烷基，　　Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］可以一起构成Ｃ↓［３－６］－亚烷基桥，　　及其任意非对映体或对映体或互变形式、或它们的混合物，或其药学上可接受的盐。甲基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［２－１０］－烯基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷氧基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基或Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基，　　Ｚ代表－Ｃ（Ｈ）＝，　　Ｘ代表－Ｎ＝，　　Ｗ代表－Ｃ（Ｒ↑［１０］）＝，　　Ｙ代表－Ｎ＝，　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［１０］独立地代表　　●氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、－ＳＣＦ↓［３］、氨基、氰基、硝基或－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］，　　●Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［２－１０］－烯基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［３－８］－环烷基－Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、Ｃ↓［３－８］－环烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷硫基、Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰基、Ｃ↓［２－１０］－烷酰基、Ｃ↓［４－９］－环烷酰基、Ｃ↓［３－８］－杂环基或Ｃ↓［４－９］－杂环烷酰基、Ｃ↓［４－９］－杂环烷氧基，它们可以可选地被一个或多个选自Ｒ↑［１６］的取代基取代，　　●芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］－烷氧基或杂芳基，它们可以可选地被一个或多个选自Ｒ↑［１７］的取代基取代，　　●芳酰基、杂芳酰基、芳氧基、杂芳氧...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R霍尔威格，FZ多沃德，H斯蒂芬森，I彼得森，B佩施克，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]