新的噻吩并噻嗪衍生物制造技术

＊＊＊ （１）， 本发明专利技术涉及具有通式（１）的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作药用的盐。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及下式所示的具有治疗价值的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可药用的盐 其中A为低级烷基，全氟化低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氰基，非限制性地部分氢化的5-12元单环或多环芳基或具有1-4个杂原子如O、S和N的杂芳基，它可被低级烷基、全氟低级烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、卤素、低级烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代杂芳基、取代芳氧基和取代杂芳氧基中的取代基为卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基等;D为2-吡啶基或下式残基 其中X和Y各自独立地为CH、NR6、、O或S，R6为氢或低级烷基;N为一单键、具有1-12个碳原子的直链或支链碳链，该链可含有一个或多个双键和/或三键和/或一个或多个O、S或N等杂原子，或为5-12元单环或多环的非限制性部分氢化的芳基或具有1-4个O、S或N等杂原子的杂芳基，它可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代;Q为一单键或一杂原子，如O、S和N;R为氢原子，5-12元单或多环芳基或具有1-4个如O、S或N等杂原子的杂芳基，它可非限制性地部分氢化，或者也可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代一次或多次;R1为氢或 其中R2为低级烷基，R3为低级烷基、芳基或-OR4，R4为低级烷基、具有4-8个碳原子的环烷基或芳基。本专利技术还涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法，其特特征在于将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应 式(Ⅱ)中，R1为氢原子，R5为低级烷基，A的定义同上， 式(Ⅲ)中，D、M、Q和R的定义同上;并且将以此方式获得的R1为氢原子的式(Ⅰ)化合物非限制性地转化为其可药用的盐，或与通式(Ⅳ)化合物反应 式(Ⅳ)中Z为氯或溴，且R2和R3的定义同上，得到R1不为氢的式(Ⅰ)化合物。上面所用的术语“芳基”意指例如苯基、萘基等，术语“杂芳基”意指例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡喃基、硫代吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基等。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“低级烷基”意指具有1-4个碳原子的直链或支键烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-或叔-丁基。本专利技术的反应最好按下述方式之一进行A)将通式(Ⅱ)化合物溶于一惰性溶剂，如乙醚、THF、二恶烷、甲苯、苯等，于-20℃至100℃加入1当量强碱，如丁基锂或LDA，同该盐溶液中加入1-10当量通式(Ⅲ)化合物，至少再加入1当量强碱，并于-20℃至100搅拌0.5至60小时，或B)于100℃-200℃在甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、DMF、DMSO或HMPA等惰性、高沸溶剂中加热化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的溶液1-30小时，且将以此方式获得的R1不为氢的通式(Ⅰ)化合物或者C)于丙酮、DMF、DMSO或HMPA等惰性溶剂中与至少一当量的碱如NaH、三甲基甲硅烷醇钠等在室温下反应，并且与至少1当量通式(Ⅳ)化合物一起于0-150℃搅拌1-100小时，或者D)在一碱性溶剂如三乙胺、吡啶、喹啉中，于0-150℃与至少一当量通式(Ⅳ)化合物一起搅拌1-100小时。在该反应中获得的R1为氢原子的通式(Ⅰ)化合物为酸性化合物，可按常规方式用无机或有机碱将其转化为可作药用的盐。成盐可按如下方式进行将式(Ⅰ)化合物溶于合适的溶剂如水、低级脂肪醇、THF、二噁烷、苯、乙醚、DMF或DMSO中，并在保证充分混合的情况下加入等量的所需碱，成盐完全后，真空汽提除去溶剂。根据需要，可在分离后重结晶该盐。可药用盐的例子有金属盐，尤其是碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。其它药用盐的例子还有易结晶的铵盐，后者得自氨或有机胺如一-、二-或三-低级(烷基、环烷基或羟烷基)胺、低级亚烷基二胺或(羟基低级烷基或芳基-低级烷基)-低级烷基铵碱，如甲胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化苄基三甲铵等。通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)化合物是现有技术中已知的，或者可按照本领域技术人员熟知的常规方法制得。本专利技术的通式(Ⅰ)化合物及其盐具有药用活性，且通过与6-氯-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物(“LORNOXICAM”，US Patent 4，180 662)比较后令人惊奇地发现它显著地增加了对5-脂氧合酶的抑制作用，而基本上保留了环氧合酶抑制作用。因此，本专利技术化合物尤其适合于治疗部分由于5-脂氧合酶的天然产物即leucotriene B4及环氧合酶产物引起的疾病，例如与变应性哮喘、关节炎、皮肤变态反应及风湿病有关的炎症和疼痛。鉴于以上药学性质，可将该新化合物单独或与其它活性物质一起制备常规的药用制剂，用于治疗通过抑制5-脂氧合酶和环氧合酶而得以治愈或缓解的疾病。本专利技术也涉及以药学产品形式使用的药品，它含有本专利技术的通式(Ⅰ)化合物及其盐以及适用于口腔、肠道、非肠道及表面给药的药用无机或有机载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、矿脂等。药用产物可为固体形式，如片剂、覆膜比剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊、微胶囊、或为液态形式，如溶液、注射液、悬浮液或乳液，或为活性成分被缓释的组合物。根据情况它们可被灭菌和/或含有辅助物质如防腐剂、稳定剂或乳化剂、改变渗透压的盐或缓冲液。尤其是，该药用产物可含有本专利技术的化合物及其它具有治疗价值的物质。可将它们与上面提到的辅助物质和/或载体一起配制成组合产物。按照本专利技术，药用组合物中本专利技术新化合物可占每一片剂的4-200mg，其余为可作药用的填充剂。根据所治疗患者的情况，服用本专利技术化合物的合适剂量为1-200mg/kg/天，但其它剂量也是合适的。该化合物可按多剂量服用并可口服。以下实施例更详细地解释了本专利技术，但并不意味着限制本专利技术的范围。实施例16-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-噻唑基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.32g(4.25mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酸甲酯1，1-二氧化物和0.47g(4.30mmol)2-噻唑胺于12ml无水二甲苯中加热煮沸17.5h。汽提溶剂后，用5×20ml冰冷乙醚消化粗产物，溶入1N NaOH溶液，用活性炭热过滤并酸化，过滤沉淀并干燥。产率0.175g黄色结晶(理论值的10.94%)M.p.223-225℃(H2O)TLCBz/Dx/MeOH10∶1∶1Rf0.681H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.66(s;1H，Thio-H7);7.60(d，1H，Thaz-H5);7.22(d;1H，Thaz-H4);2.96(s;3H，N-CH3)13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝166.09;164.79;156.45;138.41;136.91;135.23;127.29;123.00;112.95;111.92;38.82实施例26-氯-4-羟基-2-甲基-N-(4-苯基-2-噻唑基)-2H-噻吩并-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物将1.37g(4.417mmol)6-氯-4-羟基-2-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的新的噻吩并噻嗪衍生物及其可作药用的盐：＊＊＊ （Ⅰ），其中：Ａ为低级烷基，全氟化低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氰基或非限制性地部分氢化的５－１２元单环或多环芳基或具有１－４个杂原子如Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂芳基，它可被低级 烷基、全氟低级烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、卤素、低级烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基和硝基非限制性地取代，其中，取代芳基、取代杂芳基、取代芳氧基及取代杂芳氧基中的取代基为卤素、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷氧基等；Ｄ为２－吡啶基下式残基：＊＊＊，其中Ｘ和Ｙ各自独立地为ＣＨ、ＮＲ↑［６］、Ｏ或Ｓ，Ｒ↑［６］为氢或低级烷基，Ｍ为一单键、具有１－１２个碳原子的直链或支链碳链，该链可含有一个或多个双链和／或三键和／或一个或多个Ｏ、Ｓ或Ｎ等杂 原子，或为非限制性氢化的５－１２元单环或多环芳基或带有１－４个杂原子如Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂芳基，它可被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；Ｑ为一个单键或Ｏ、Ｓ或Ｎ等杂原子；Ｒ为氢、具有１－４个Ｏ、Ｓ或Ｎ等杂原子的５－１２元单环或多环芳基或杂芳 基，它可被部分氢化，或者也可被卤素、低级烷基或低级烷基或低级烷氧基一次或多次取代；Ｒ↓［１］为氢或＊＊＊其中Ｒ↓［２］为低级烷基，Ｒ↓［３］为低级烷基、芳基或－ＯＲ↓［４］，Ｒ↓［４］为低级烷基、具有４－８个碳原子的环烷基或芳基 。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D宾德，J温博格，
申请(专利权)人：化学药物研究协会，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]