整合应激反应途径的调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应途径的调节剂
[0001]本专利技术涉及式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体
[0002][0003]其中
R1,R2,R
2a
,R3,R4,R
4a
,R
4b
,R
4c
,R
4d
,R
4e
,R
4f
,R5和
R6具有如在说明书和权利要求书中指出的含义
。
本专利技术进一步涉及包含所述化合物的药物组合物
、
它们作为药物以及在用于治疗或预防一种或多种与整合应激反应有关的疾病或障碍的方法中的用途
。
[0004]整合应激反应
(ISR)
是所有真核生物共有的细胞应激反应
(1)。ISR
信号传递的调节异常具有重要的病理学后果，尤其是与炎症
、
病毒感染
、
糖尿病
、
癌症和神经变性疾病有关的后果
。
[0005]ISR
是不同类型的细胞应激的共同特征，导致在丝氨酸
51
上的真核翻译起始因子
2(eIF2
α
)
的
α
亚基的磷酸化，从而抑制正常蛋白合成和应激反应基因的表达
(2)。
在哺乳动物细胞中，所述磷酸化由四个
eIF2/>α
激酶的家族进行，即：
PKR
‑
样
ER
激酶
(PERK)、
双链
RNA
依赖性蛋白激酶
(PKR)、
亚铁血红素调节的
eIF2
α
激酶
(HRI)
和一般性调控阻遏蛋白激酶
2(GCN2)
，各自响应于不同的环境和生理应激
(3)。
[0006]eIF2
α
与
eIF2
β
和
eIF2
γ
一起形成
eIF2
复合物，这是正常
mRNA
翻译起始的关键参与者
(4)。eIF2
复合物结合
GTP
和
Met
‑
tRNA
i
，从而形成三元复合物
(eIF2
‑
GTP
‑
Met
‑
tRNA
i
)
，其被核糖体募集用于翻译起始
(5,6)。
[0007]eIF2B
是由5种亚基
(
α
、
β
、
γ
、
δ
、
ε
)
组成的异十聚体复合物，所述亚基一式两份地形成
GEF
活性十聚体
(7)。
[0008]响应于
ISR
活化，磷酸化的
eIF2
α
抑制
eIF2B
介导的
GDP
与
GTP
的交换，导致三元复合物形成减少，并因此抑制以核糖体与
5'AUG
起始密码子结合为特征的正常
mRNA
的翻译
(8)。
在三元复合物丰度降低的这些条件下，包括编码转录因子
ATF4
的
mRNA
在内的几种特定
mRNA
的翻译通过涉及上游
ORF(uORF)
的翻译改变的机制被活化
(7,9,10)。
这些
mRNA
通常包含一个或多个
uORF
，所述
uORF
通常在未受应激的细胞中起作用以限制核糖体向主要编码
ORF
的流动
。
例如，在正常条件下，在
ATF
的
5'UTR
中的
uORF
占据核糖体并阻止
ATF4
的编码序列的翻译
。
但是，在应激条件下，即在三元复合物形成减少的条件下，核糖体扫描经过这些上游
ORF
并在
ATF4
编码
ORF
处开始翻译的可能性增加
。ATF4
和其它以这种方式表达的应激反应因子随后控制着一系列其它应激反应基因的表达
。
急性期在于旨在恢复稳态的蛋白的表达，而慢性期导致促凋亡因子的表达
(1,11,12,13)。
[0009]ISR
信号传递的标志物的上调已在多种病症中得到证实，其中包括癌症和神经变性疾病
。
在癌症中，
ER
应激调节的翻译增加对低氧条件的耐受性并促进肿瘤生长
(14,15,16)
，并且已经证明通过基因靶向对
PERK
的删除可以减慢从转化的
PERK
‑
/
‑
小鼠胚胎成纤维细胞衍生出的肿瘤的生长
(14,17)。
此外，最近的一份报告已经提供了如下的概念证据：使用在小鼠中的源自患者的异种移植模型，
eIF2B
的活化剂有效治疗一种侵袭性转移性前列腺癌
(28)。
总之，细胞保护性
ISR
信号传递的预防可能代表一种有效的抗增殖策略，其用于治疗至少某些形式的癌症
。
[0010]此外，
ISR
信号传递的调节可以证明在保持突触功能和减少神经元衰退中是有效的，在特征在于错误折叠的蛋白和未折叠蛋白反应
(UPR)
的激活的神经变性疾病
(
诸如肌萎缩性侧索硬化
(ALS)、
额颞叶痴呆
(FTD)、
阿尔茨海默氏病
(AD)、
帕金森病
(PD)
和
Jakob Creutzfeld(
朊病毒
)
疾病
)
中也是如此
(18,19,20)。
对于朊病毒病
(
存在的神经变性疾病的一个例子
)
，其中已经表明，
ISR
信号传递的药理学以及遗传抑制可以使蛋白翻译水平正常化
、
挽救突触功能并预防神经元损失
(21)。
具体地，通过控制磷酸化
eIF2
α
水平的磷酸酶的过表达来降低磷酸化
eIF2
α
的水平会增加感染了朊病毒的小鼠的存活率，而持续的
eIF2
α
磷酸化降低存活率
(22)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体其中
R1为
H
或
C1‑4烷基，优选为
H
，其中
C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R2为
H、F
或
C1‑4烷基，其中
C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R
2a
为
H
或
F
，优选为
H
；
R3为苯基或6元芳族杂环基，其中
R3任选被一个或多个相同或不同的
R7取代；
R7为卤素
、CN、C(O)OR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R
8a
)、S(O)2N(R8R
8a
)、S(O)N(R8R
8a
)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R
8a
R
8b
)、SR8、N(R8R
8a
)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R
8a
、N(R8)S(O)2R
8a
、N(R8)S(O)R
8a
、N(R8)C(O)OR
8a
、N(R8)C(O)N(R
8a
R
8b
)、OC(O)N(R8R
8a
)、C1‑6烷基
、C2‑6烯基或
C2‑6炔基，其中
C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的
R9取代；
R8、R
8a
、R
8b
独立地选自
H、C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基，其中
C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R9是卤素
、CN、C(O)OR
10
、OR
10
、C(O)R
10
、C(O)N(R
10
R
10a
)、S(O)2N(R
10
R
10a
)、S(O)N(R
10
R
10a
)、S(O)2R
10
、S(O)R
10
、N(R
10
)S(O)2N(R
10a
R
10b
)、SR
10
、N(R
10
R
10a
)、NO2、OC(O)R
10
、N(R
10
)C(O)R
10a
、N(R
10
)SO2R
10a
、N(R
10
)S(O)R
10a
、N(R
10
)C(O)N(R
10a
R
10b
)、N(R
10
)C(O)OR
10a
或
OC(O)N(R
10
R
10a
)
；
R
10
、R
10a
、R
10b
独立地选自
H、C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基，其中
C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R4是
H、C(O)OC1‑4烷基或
C1‑4烷基，其中
C(O)OC1‑4烷基和
C1‑4烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素
、OH
和
O
‑
C1‑3烷基，其中取代基相同或不同；
R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
独立地选自
H、
卤素和
C1‑4烷基；和
R
4d
、R
4e
独立地选自
H、OH、OC1‑4烷基
、
卤素和
C1‑4烷基；或者
R
4d
和
R
4e
之一与
R4形成亚甲基或亚乙基；或者
R4与
R
4c
形成亚乙基；或者
R
4b
与
R
4d
形成共价单键；
R5为
H
或
C1‑6烷基，其中
C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；和
R6是
R
11
；或者
R5和
R6连接，与它们所连接的氮原子一起形成环
A1；
R
11
为
OR
12
、SR
12a
、N(R
12
R
12a
)、A2、C1‑6烷基
、C2‑6烯基或
C2‑6炔基，其中
C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的
R
13
取代；
R
12
、R
12a
独立地选自
H、C1‑6烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基和
A2，其中
C1‑6烷基
、C2‑6烯基和
C2‑6炔基任选被一个或多个相同或不同的
R
15
取代；
R
13
为卤素
、OR
14
、CN
或
A2；
R
14
为
H
或
C1‑4烷基，其中
C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R
15
为卤素
、CN、OR
14
、OA2或
A2；
A1为3至7元杂环基或7至
12
元杂双环基，其中
A1任选被一个或多个相同或不同的
R
16
取代；
A2为苯基
、
萘基
、C3‑7环烷基
、C4‑
12
双环烷基
、3
至7元杂环基或7至
12
元杂双环基，其中
A2任选被一个或多个相同或不同的
R
16a
取代；
R
16
、R
16a
独立地选自
R
17
、OH、OR
17
、
卤素和
CN
；
R
17
为环丙基
、C1‑6烷基
、C2‑6烯基或
C2‑6炔基，其中
R
17
任选被一个或多个相同或不同的
R
18
取代；
R
18
为卤素
、CN
或
OR
19
；
R
19
为
H
或
C1‑4烷基，其中
C1‑4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；前提是排除以下化合物：
2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R4为
H、CH3、CH2CH3或
CH2CH2OCH3；优选
H
或
CH3；更优选
H。3.
根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
独立地选自
H、
卤素和
C1‑4烷基并且
R
4d
、R
4e
独立地选自
H、OH、OC1‑4烷基
、
卤素和
C1‑4烷基；优选
R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
独立地选自
H、F
和
CH3；更优选地，
R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
是
H。4.
根据权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R1是
H
或
CH3；优选
H。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R2是
H、F
或
CH3，优选
H。6.
根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中式
(I)
中的
R1、R2、R
2a
、R4、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
是
H
，得到式
(Ia)
7.
根据权利要求1‑6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R3是苯基或吡啶基，优选苯基，其中
R3任选地被一个或多个相同或不同的
R7取代
。8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R3被一个
、
两个或三个
、
优选一个或两个
、
更优选两个相同或不同的
R7取代
。9.
根据权利要求1‑8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R7为
F、Cl、Br、CN、CHF2、CF3、OCH3、OCF3、CH
＝
O、CH2OH
或
CH3；优选
R7是
CF3、F
或
Cl
；更优选
F
或
Cl。10.
根据权利要求1‑9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中选择式
(I)
中的
R1、R2、R
2a
、R4、R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4f
、R
4d
、R
4e
、R3得到式
(Ib)
其中每个
R7独立地选自卤素和
CF3。11.
根据权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R5是
H
或
CH3，优选
H。12.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6为
R
11
且
R
11
为
C1‑6烷基或
C1‑6烯基，其中
C1‑6烷基和
C1‑6烯基被一个或多个相同或不同的
R
13
取代
。13.
根据权利要求1‑
12
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6是
R
11
并且
R
11
是
C1‑6烷基，优选乙基或正丙基，其中
C1‑6烷基被一个
R
13
取代
。
14.
根据权利要求1‑
13
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6是
R
11
并且
R
11
是乙基或正丙基，各自被一个
R
13
取代，其中
R
13
是
OR
14
，优选
OCF3。15.
根据权利要求1‑
12
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6为
R
11
且
R
11
为
C1‑6烷基，优选正丙基或正戊基，其中
C1‑6烷基被三个
F
取代；更优选
R
11
是
3,3,3
‑
三氟丙基或
5,5,5
‑
三氟戊基
。16.
根据权利要求1‑
12
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6为
R
11
且
R
11
为
C1‑6烷基，优选甲基，其中
C1‑6烷基被一个
R
13
取代，其中
R
13
为
A2，优选苯基
、
吡啶基
、
吡唑基
、
噁唑基
、
环丁基
、
环己基
、
呋喃基
、
双环
[3.1.0]
己
‑3‑
基或6‑
氧杂螺
[3.4]
辛
‑7‑
基
。17.
根据权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R6为
R
11
且
R
11
为
A2，优选苯基
、
吡啶基
、
吡嗪基
、
嘧啶基
、
哒嗪基
、
苯并二氧杂环戊烯基
、
环己基
、
环戊基
、
环丁基
、
吡唑基
、
噁唑基或氧杂环戊烷基
。18.
根据权利要求1‑
14、16
和
17
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
A2未被取代或被一个或两个
R
16a
取代
。19.
根据权利要求1‑
14
和
16
‑
18
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R
16a
是
CH3、CHF2、CF3、CH2CF3、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、OCH3、F
或
Cl。20.
根据权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R5和
R6连接以与它们所连接的氮原子一起形成环
A1。21.
根据权利要求
20
所述的化合物，其中
A1为氮杂环丁烷
、
哌啶
、
氧氮杂环庚烷
、
二氢吲哚
、
异二氢吲哚
、
四氢异喹啉氮杂双环
[3.1.0]
己烷或氮杂螺
[3.3]
庚烷，以及其中
A1任选被一个或多个相同或不同的
R
16
取代
。22.
根据权利要求
20
或
21
所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
A1未被取代或被一个
R
16
取代
。23.
根据权利要求
20
‑
22
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中
R
16
是
CF3、OCF3或
OCH2CH2OCF3。24.
根据权利要求1‑
23
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
溶剂化物
、
水合物
、
互变异构体或立体异构体，其中选择式
(I)
中的
R1,R2,R
2a
,R3,R4,R
4a
,R
4b
,R
4c
,R
4d
,R
4e
,R
4f
,R5,R6得到
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑2‑
{[3
‑
(
三氟甲氧基
)
丙基
]
氨基甲酰基
}
哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[3
‑
(
三氟甲氧基
)
丙基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺盐酸盐；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑2‑
({[4
‑
(
三氟甲基
)
苯基
]
甲基
}
氨基甲酰基
)
哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
{[4
‑
(
三氟甲基
)
苯基
]
甲基
}
哌啶
‑2‑
甲酰胺；2‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
‑
N
‑
[(3S,6R)
‑6‑
{3
‑
[2
‑
(
三氟甲氧基
)
乙氧基
]
氮杂环丁烷
‑1‑
羰
基
}
哌啶
‑3‑
基
]
乙酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[2
‑
(
三氟甲氧基
)
乙氧基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑2‑
[(4
‑
氯苯基
)
氨基甲酰基
]
哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(4
‑
氯苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2S,5R)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(4
‑
氯苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
苯基哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(3
‑
氯苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[3
‑
(
三氟甲基
)
苯基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[3
‑
(
三氟甲氧基
)
苯基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[(5
‑
氯吡啶
‑2‑
基
)
甲基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[(1s,4s)
‑4‑
(
三氟甲氧基
)
环己基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑
N
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基
)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
{[5
‑
(
三氟甲基
)
呋喃
‑2‑
基
]
甲基
}
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
{[4
‑
(
三氟甲基
)
呋喃
‑2‑
基
]
甲基
}
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
{[(1s,4s)
‑4‑
(
三氟甲基
)
环己基
]
甲基
}
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[4
‑
氟
‑3‑
(
三氟甲基
)
苯基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[5
‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑3‑
基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(3
‑
氟苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[3
‑
(
二氟甲基
)
苯基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(5
‑
氯吡啶
‑2‑
基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(2,2,2
‑
三氟乙基
)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[(1s,3s)
‑3‑
(
三氟甲氧基
)
环丁基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(3,5
‑
二甲基苯基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
(5,5,5
‑
三氟戊基
)
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2R,5S)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
]
‑
N
‑
[3
‑
(
二氟甲氧基
)
苯基
]
哌啶
‑2‑
甲酰胺；
(2S,5R)
‑5‑
[2
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯氧基
)
乙酰胺基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：埃沃特克国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：