用于治疗制造技术

本公开提供式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗KIT和PDGFRA介导的疾病的组合物和方法
[0001]本申请要求于
2020
年
10
月
14
日提交的美国临时申请
No.63/091,486
的优先权
。
前述申请的全部内容通过引用并入本文
。
[0002]本公开涉及新化合物及其作为激活的
KIT
和
PDGFR
α
突变蛋白激酶的选择性抑制剂的用途
。
本文公开的化合物可用于例如治疗慢性病症的药物组合物
。KIT
受体属于
III
类受体酪氨酸激酶家族，其也包括结构相关的蛋白
PDGFR
α
。
通常，干细胞因子通过诱导二聚化和自磷酸化来结合并激活
KIT
，从而诱导下游信号传导的启动
。
然而，在一些肿瘤类型中，
KIT
中的体细胞激活突变驱动配体非依赖性组成型致癌活性，包括急性髓系白血病
、
黑色素瘤
、
颅内生殖细胞瘤
、
纵隔
B
细胞淋巴瘤
、
精原细胞瘤和胃肠道间质瘤等肿瘤类型
。
还已知突变
KIT
在肥大细胞激活中发挥作用，这是常见的并且可能是维持所必需的
。
当肥大细胞在病理学上过量产生时或如果它们的激活与感知到的对体内平衡威胁不成比例时，则发生肥大细胞激活综合征
。<br/>肥大细胞激活综合征是指由多种原因的一组病症，其呈现出由肥大细胞介质释放导致的发作性多系统症状
。
肥大细胞激活综合征的一种类型是肥大细胞增多症
。
世界卫生组织
(WHO)
将肥大细胞增多症分为7个不同的类别：皮肤肥大细胞增多症
、
惰性系统性肥大细胞增多症
(ISM)、
焖燃型系统性肥大细胞增多症
(SSM)、
与血液肿瘤相关的肥大细胞增多症
(SM
‑
AHN)、
侵袭型系统性肥大细胞增多症
(ASM)、
肥大细胞白血病
(MCL)
和肥大细胞肉瘤
。
[0003]系统性肥大细胞增多症是一种肥大细胞的克隆性病症，其特征在于肥大细胞负荷增加，其具有肿瘤肥大细胞在皮肤
、
骨髓
、
脾
、
肝
、
胃肠道和其他器官中的局灶性和
/
或弥漫性浸润以及肥大细胞介质释放增加
。SM
包括5个亚型肥大细胞增多症：惰性
SM(ISM)、
焖燃型
SM(SSM)、
与非
MC
谱系的血液肿瘤相关的
SM(SM
‑
AHN)、
侵袭型
SM(ASM)
和
MC
白血病
(MCL)。
后三种子分类与降低的总生存率相关，并被分组为晚期
SM(AdvSM)。ISM
是与正常或接近正常的预期寿命相关的慢性疾病，
SSM
的预后是中等的
。ISM
和
SSM
被组合在一起作为非晚期
SM(non
‑
AdvSM)。
[0004]在
SM
的所有亚型和大多数患有该疾病的患者中，肿瘤肥大细胞在
KIT
的外显子
17
的
D816
位置显示突变，这导致
KIT
激酶活性的配体非依赖性激活
。
野生型肥大细胞的分化和存活需要
KIT
活性，因此，通过
D816V
突变的
KIT
组成型激活被认为是
SM
的致病驱动因素
。
具体而言，在
90
％至
98
％的
SM
患者中发现
KIT D816V
突变，并鉴定出罕见的
KIT D816Y、D816F
和
D816H
变体
。
基于这些发现，
KIT D816V
被认为是
SM
的主要治疗靶点
。
[0005]慢性病症惰性
SM
和
SSM
的特征在于严重的症状，其中包括瘙痒
、
潮红
、GI
痉挛
、
腹泻
、
过敏反应
、
骨痛和骨质疏松症
。
这些症状可导致严重虚弱，对生活质量有负面影响
。
目前尚无批准的针对
ISM
或
SSM
的治疗方法
。
因此，发现靶向
ISM
或
SSM
的新治疗方法将是有用的
。
[0006]WO2015/057873、CN108191874
和
WO2019/034128
中已描述了具有突变
KIT
和
PDGFR
α
抑制活性的化合物
。
本领域已知的化合物的化学结构与本公开的化合物的结构不同
。
[0007]此外，尽管本领域公开了具有突变
KIT
和
PDGFR
α
抑制活性的化合物，但这些已知化合物的性质与本公开化合物的性质完全不同
。
[0008]本公开的目的是提供具有针对突变
KIT
和
PDGFR
α
激酶的高选择性
、
强效活性的新
化合物，其用于安全且有效地治疗慢性病症，例如
ISM
和
SSM
，以及由突变
KIT
或
PDGFRA
介导的其他疾病
。
在治疗这些病症，尤其是慢性病症
(
例如
ISM
和
SSM)
时，任何新的疗法都应具有良好的耐受性
。
特别地，需要靶向突变
KIT
和
PDGFR
α
激酶的新化合物，其降低了与其他已知的
KIT
和
PDGFR
α
抑制剂相关的不良
CNS
副作用水平
。
[0009]本专利技术人已经发现了具有针对突变
KIT
和
PDGFR
α
激酶的高选择性和高效力的新化合物，其同时具有其他所需的性质，例如，很少或没有渗透至
CNS
中...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
式
(I)
的化合物：其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中：选自单键和双键；选自单键和双键；
Z
选自
CH
和
NH
；
Y
选自
C
和
N
；
X1选自
CH、C
和
N
；
X2选自
CH、C
和
N
；条件是当
X1和
X2都是
N
时，则
Y
不是
N
且
Z
不是
CH
；
A
是
R1选自氢和甲基；
R2选自氢和甲基，或
R1和
R2一起形成环丙基；
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或
R3和
R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；
R6选自氢和甲基，或
R5和
R6一起形成环丙基，或
R2或
R4中的一个与
R6一起形成环丁基；
R7是氢，或
R2、R4或
R6中的一个与
R7一起形成选自氧杂环丁烷
、
四氢呋喃和四氢吡喃的环，其中所述四氢呋喃或四氢吡喃任选地被羟基取代；
m
是0或1；
n
是0或1；和
B
选自
OH
和
NH2。2.
根据权利要求1所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，
其中所述化合物具有式
(II)
：
3.
根据权利要求1所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中所述化合物具有式
(III)
：
4.
根据权利要求3所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中
X1是
N
且是单键，并且
X2是
C
且是双键
。5.
根据权利要求3所述的化合物
、
其药学上可接受的盐，和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中
X1是
C
且是双键，并且
X2是
N
且是单键
。6.
根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中：
A
是：
R3选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基，或
R3和
R4一起形成环丙基；
R5选自氢和甲基；或
R5和
R6一起形成环丙基，和
R7是氢
。
7.
根据权利要求1‑5中任一项所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中：
A
是
w
是1或2；
t
是1或2；且
s
是0或
1。8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中
B
是
NH2。9.
根据权利要求1‑7中任一项所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
和
/
或前述任一项的溶剂化物，其中
B
是
OH。10.
根据权利要求1‑
5、8
和9中任一项所述的化合物
、
其药学上可接受的盐
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：缆图药品公司，
类型：发明
国别省市：