一种盐酸头孢噻呋的精制方法技术

本发明专利技术属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及一种盐酸头孢噻呋的精制方法

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢噻呋的精制方法


[0001]本专利技术属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及一种盐酸头孢噻呋的精制方法
。

技术介绍

[0002]盐酸头孢噻呋，
(6R,7R)
‑7‑
[2
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基
)(
甲氧基亚胺基
)
乙酰胺基
]‑3‑
[(2
‑
呋喃基羰基
)
硫甲基
]‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环
[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸
。
英文名称
:Ceftiofur CAS NO:103980
‑
44
‑5，分子式
:C19H17N5O7S3.HCL。
分子量
:560.03。
外观为白色或类白色结晶性粉末
。
在水中不溶，在乙醇中略溶，在四氢呋喃中微溶，在
N
，
N
‑
二甲基乙酰胺和甲醇中易溶
。
其结构式如下：
[0003][0004]盐酸头孢噻呋是第三代动物专用头孢菌素
。
其抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰阳性菌
、
革兰阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性，其中对革兰氏阳性菌与第一代头孢菌素比较相近或较弱，对革兰阴性菌如大肠杆菌
、
伤寒沙门杆菌
、
多杀性和溶血性巴氏杆菌
、
链球菌等具有强大的抗菌活性
。
它是美国于
20
世纪
80
年代开发成功
。
该药
1988
年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特征，已陆续被美国
、
加拿大
、
日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛
、
奶牛
、
马
、
猪
、
羊的呼吸道疾病的治疗
。
[0005]专利
CN108912146A(
公开日
2018.11.30
，申请人：山东久隆恒信药业有限公司
)
公开了一种头孢噻呋合成方法
。
步骤如下：
(1)7
‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
呋喃基
‑
羰基
)
‑
硫甲基
]‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸的合成：反应釜中依次投入7‑
氨基头孢烷酸
、
硫代呋喃甲酸
、
固体碱催化剂
γ
‑
Al2O2
‑
O22
‑
Na+
与沸石和水，室温下搅拌反应
1.5
‑
2.5h
，过滤
、
滤液用适量盐酸调节
pH
至
5.5
‑
6.5
，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
呋喃基
‑
羰基
)
‑
硫甲基
]‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸；
(2)
头孢噻呋的制备：将7‑
氨基
‑3‑
[(2
‑
呋喃基
‑
羰基
)
‑
硫甲基
]‑3‑
头孢烯
‑4‑
羧酸加入到二氯甲烷中，搅拌降温至
‑
5℃
，保持
‑5‑
0℃
下缓慢滴加三乙胺，
0.5
‑
1.5h
加完，加入完毕，缓慢加入
AE
‑
活性酯，随后加入水，保持5‑
7℃
反应
3.5h
后，静置分层，分出水相，有机相加入纯化水，搅拌
15min
，分出水相，合并水相后用二氯甲烷洗涤，水相加活性炭脱色
30min
，抽滤，滤液在
5℃
用
4N
盐酸溶液调节
pH
值至
2.5
，抽滤，滤饼用丙酮
(0
‑
5℃)
溶解，加活性炭脱色，滤除活性炭，将冷水
(0
‑
5℃)
缓慢滴加到丙酮溶液中析晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢噻呋
。
采用该头孢噻呋制备盐酸头孢噻呋：将头孢噻呋用甲醇溶解后，向甲醇溶液中加入适量5％的盐酸和水，搅拌，析晶，离心，烘干得盐酸头孢噻呋
。
[0006]该方法可以得到质量合格的盐酸头孢噻呋
。
但是，盐酸头孢噻呋不稳定，在暑期高温高湿的环境中，很容易发生降解，具体表现为盐酸头孢噻呋的杂质含量增加，尤其是
N
‑
去乙酰头孢噻呋
、
头孢噻肟
、
头孢噻呋
E
‑
异构体
、
双氢噻吩硫酯这几个杂质的含量增加，产品
颜色加深
。
当盐酸头孢噻呋的各杂质指标含量临近中华人民共和国兽药典
2020
版第一部盐酸头孢噻呋的标准中规定的限度时，该盐酸头孢噻呋最好不要用于下一步的药物制剂，否则药品在稳定性实验中很容易成本不合格产品，浪费财力物力
。
当盐酸头孢噻呋出现颜色加深，杂质含量超标的时候，需要对其重新进行精制，以保证盐酸头孢噻呋原料及其后续制剂的质量
。
[0007]专利
CN106478669A(
申请号：
201610768546.0)
公开了一种精制盐酸头孢噻呋的方法：将需要精制的盐酸头孢噻呋溶解于水，有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶液中，通过碱或者离子交换树脂脱去溶液中的氯化氢分子，使头孢噻呋自由酸晶体从溶液中析出
。
然后将头孢噻呋自由酸晶体加入有机溶剂中，然后向溶液中滴加浓盐酸，调节
pH
，反应生成盐酸头孢噻呋，然后将盐酸头孢噻呋的有机溶液，缓慢滴加至纯化水中，溶析结晶生成高纯度盐酸头孢噻呋晶体
。
该方法解决了盐酸头孢噻呋外观颜色重
、
产品纯度低的问题，但是，该方法有如下缺点：
(1)
该方法经过两次析晶，造成生产时间长，操作复杂，收率仅为
81.9
‑
87.1
％，损失率超过
10
％；
(2)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1:
将需要精制的盐酸头孢噻呋加入到水
、
有机溶剂的混合液中；
S2:
控温加碱并调整至
pH
＝
5.5
‑
6.5
，再经过活性炭脱色；
S3:
滴加盐酸溶液使盐酸头孢噻呋固体析出；
S4:
控温滴加浓盐酸调整至
pH
＝
0.6
‑
0.8
，养晶过滤，真空
60℃
干燥，得到经过纯化的盐酸头孢噻呋纯品
。2.
根据权利要求1所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤
S1
中的有机溶剂为丙酮
、
甲醇
、
乙醇
、
乙酸乙酯
、N
，
N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或多种
。3.
根据权利要求2所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤
S1
中有机溶剂为丙酮
、
乙酸乙酯，所述丙酮和乙酸乙酯的体积比为
3:1。4.
根据权利要求2所述的盐酸头孢噻呋的精制方法，其特征在于，所述步骤

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志伟，杨统鹏，徐志敏，刘丕雷，刘丕省，房铜川，刘性伟，
申请(专利权)人：山东久隆恒信药业有限公司济南久隆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：