一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，可以合成得到无5‑

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法


[0001]本专利技术是一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，具体涉及一种不含5‑
甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质的高纯度甲基橙皮苷的合成方法，属于药物合成
领域
。

技术介绍

[0002]甲基橙皮苷化学名为3’‑
甲基
‑7‑
(
鼠李糖
‑
L
‑
葡萄糖
)
橙皮苷，是天然二氢黄酮类化合物橙皮苷的3’
位酚羟基被甲基化的衍生物，具有维生素
P
一样的效能，是治疗心血管病药物“复方三维亚油酸胶丸”的主要成分，可用于增强人体毛细管抵抗力，防止动脉硬化所引起的血管紊乱，并对治疗心血管病有显著的功效
。
[0003]目前，甲基橙皮苷的合成方法主要包括硫酸二甲酯合成法
、
碳酸二甲酯合成法及三氟甲磺酸甲酯合成法
。
已报道的如：杨爱苓在“橙皮苷及其系列产品的提取工艺”(《
精细化工
》,2002,19(5):259
‑
261.)
，王瑾在“橙皮甙衍生物的合成工艺研究”(
硕士学位论文
.
电子科技大学
.2004.)
，以及肖乐扩等在“甲基橙皮苷的制备”(《
广东化工
》,2013,40(12):55
‑
64.)
中记载的采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，将硫酸二甲酯分批加入到橙皮苷
/
水<br/>/
氢氧化钠或氢氧化钙的混合体系中制得甲基橙皮苷
。
[0004]合成路线如下：
[0005][0006]以及中国专利
CN108129531A
记载的以橙皮苷为主要原料与三氟甲磺酸甲酯在碱的存在下制得甲基橙皮苷
。
[0007]合成路线如下：
[0008][0009]中国专利
CN104418926A
记载的将橙皮苷与碘甲烷密闭反应制得甲基橙皮苷
。
[0010]合成路线如下：
[0011][0012]以上报道的甲基橙皮苷合成路线，由于橙皮苷5位酚羟基未被保护，使得3’
位和5位酚羟基都可与甲基化试剂发生反应，导致合成的甲基橙皮苷中不可避免地含有5‑
甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质，使得其制备的甲基橙皮苷存在杂质多且纯度低的问题
。

技术实现思路

[0013]为了解决现有技术在制备甲基橙橙皮苷过程中不可避免地产生5‑
甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质问题以及纯度低的问题，本专利技术提供了一种新的甲基橙皮苷合成方法，即高纯度甲基橙皮苷的合成方法，可以合成得到无5‑
甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质的甲基橙皮柑，且甲基橙皮苷的纯度可达到
98
％以上，质量显著优于现有合成工艺
。
[0014]本专利技术通过下述技术方案实现：一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，
[0015]所示甲基橙皮苷的结构如下式
(1)
所示，且甲基橙皮苷中不含下式
(2)
所示的5‑
甲基橙皮苷杂质和下式
(3)
所示的双甲基橙皮柑杂质，
[0016][0017]所述金属盐包括镁
、
锌
、
钙
、
铜
、
铝
、
铁的盐
。
[0018]所述金属盐选自醋酸镁
、
氯化镁
、
氯化铝
、
硝酸铝
、
氯化锌
、
醋酸锌
、
氯化铁
、
氯化亚铁
、
氯化铜
、
氯化钙中的一种
。
[0019]所述有机溶剂选自甲醇
、
乙醇
、
异丙醇
、
乙二醇
、N
，
N
‑
二甲基甲酰胺
、
二甲基亚砜中的一种或两种的混合溶剂
。
[0020]所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯
、
硫酸二甲酯
、
碘加甲烷或三氟甲磺酸甲酯中的一种
。
[0021]所述甲基化试剂为硫酸二甲酯
。
[0022]所述碱选自
NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CsCO3中的一种
。
[0023]所述解络合剂为磷酸
、
硫酸
、
盐酸
、
氢溴酸
、
醋酸
、
草酸
、
枸橼酸
、
酒石酸中的一种
。
[0024]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
[0025](1)
本专利技术是为解决现有甲基橙皮苷合成技术中因无法避免会产生5‑
甲基橙皮苷杂质和双甲基橙皮柑杂质，而造成甲基橙皮苷合成纯度低的问题，提出的一种新的合成甲
基橙皮苷的技术路线，在合成过程中，通过金属盐的引入而制得甲基橙皮苷金属络合物，由此可以避免橙皮苷5位酚羟基与甲基化试剂发生反应而产生杂质，能够提升甲基橙皮苷的纯度达到
98
％以上，使其质量水平显著优于现有技术
。
[0026](2)
本专利技术提供了一种新的合成甲基橙皮苷的工艺路线，其中涉及的化学反应试剂来源易获取，且成本低，易于甲基橙皮苷的工业化规模生产，能够提高经济效益
。
[0027](3)
由于本专利技术合成方法制得的甲基橙皮苷中无5‑
甲基橙皮苷杂质和双甲基橙皮柑杂质存在，因此无需再对合成得到的甲基橙皮苷采用除杂等步骤，能有效缩短合成工艺路线，简化工艺设备和步骤，提高工艺合成效率
。
附图说明
[0028]图1为本专利技术实施例1中合成的甲基橙皮苷的
HPLC
图谱
。
[0029]图2为对比例1中合成的甲基橙皮苷的
HPLC
图谱
。
具体实施方式
[0030]下面将本专利技术的专利技术目的
、
技术方案和有益效果作进一步详细的说明
。
[0031]应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本专利技术提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义
。
下面结合实施例对本专利技术作进一步地详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此
。
[0032]实施例1：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，其特征在于：将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，所示甲基橙皮苷的结构如下式
(1)
所示，且甲基橙皮苷中不含下式
(2)
所示的5‑
甲基橙皮苷杂质和下式
(3)
所示的双甲基橙皮柑杂质，
2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述金属盐包括镁
、
锌
、
钙
、
铜
、
铝
、
铁的盐
。3.
根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述金属盐选自醋酸镁
、
氯化镁
、
氯化铝
、
硝酸铝
、
氯化锌
、
醋酸锌
、
氯化铁
、
氯化亚铁
、
氯化铜
、
氯化钙中的一种
。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：温万东，肖国庆，周施贝，黄玉婷，叶鹏，
申请(专利权)人：成都亚中生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：