一种头孢地尔中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成头孢地尔中间体的制备方法，属于药物合成领域

【技术实现步骤摘要】
一种头孢地尔中间体的制备方法


[0001]本专利技术具体涉及一种抗菌药头孢地尔的制备方法，属于药物合成

。

技术介绍

[0002]头孢地尔
(Cefiderocol)
结构如下所示，作为日本盐野义公司开发的首个进入Ⅲ期临床的新型铁载体头孢菌素，是用于对
G
‑
菌引起的感染，具有首次临床有效性试验和体外试验结果
。
[0003][0004]近年来，抗生素耐药性已成为一个日益严重的问题，也是一个需要解决的健康压力
。
仅在美国和欧洲，每年就有
5.6
万人死于耐抗生素感染
。
据世界卫生组织预测，如果不采取干预措施，到
2050
年，每年将有
1000
万人死于耐抗生素感染，全球经济负担将达到
100
万亿美元
。
其中，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌和碳青霉烯耐药肠杆菌科被列为紧急威胁，多重耐药铜绿假单胞菌被列为严重威胁，然而，对于由耐药革兰氏阴性菌引起的感染，目前的治疗方法非常有限
。
因此，迫切需要新的
、
高效的抗多重耐药革兰氏阴性菌药物
。
头孢地尔的成功上市为解决抗生素耐药性的问题提供了一种有效的方案
。
[0005]由福田麻由等在发表的专利中报道，以3‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲醛
(
即异香兰素
)
作为起始原料，经过氯代反应，去甲基化反应，对甲氧基苄氯保护双酚羟基的反应，醛基的氧化反应，再通过甲基磺酰氯进行磺酸酐化与伯胺化化合物酰胺化的连续反应等五步反应，最终得到头孢地尔中间体
。
该路线产品纯度高，但步骤繁琐，且由醛基氧化到酰胺也需两步反应，不利于工业生产
。
合成路线如下：
[0006][0007]在许婧婧发表的
2020
年的硕士毕业论文中报道了优化后的合成工艺路线，该合成路线，在日本专利所报道的原研合成路线的基础上进行了优化
。
该路线主要对原有醛基氧
化反应以及磺酸酐化与酰胺化的连续反应进行了优化改进，但仍是两步反应，操作繁琐，不适合大规模生产
。
合成路线如下：
[0008][0009]经过市场调研，该起始原料价格比较昂贵，合成路线的经济成本较高，且在脱除羧基的
PMB
保护过程中，需要控制反应过程的碱强度
、
浓度和反应温度，以防止酚羟基脱保护，对操作人员有较高要求，不利于在实验室进行
。
因此需要寻找一条安全可靠，成本低，经济绿色，操作简单的合成路线
。

技术实现思路

[0010]本专利技术针对现有技术上的不足，提出的解决的问题在于提供一种头孢地尔中间体的合成方法是铁钴氧复合材料催化氧气氧化2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛和1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷反应制备头孢地尔中间体
。
为解决上述问题本专利技术的技术方案为：
[0011]以铁钴氧复合材料为催化剂，催化氧气氧化2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛和1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷加热反应得到头孢地尔中间体，并通过离心，过滤，减压抽滤等后处理得到头孢地尔中间体产物
。
[0012]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，其特征在于，铁钴氧复合材料加入量为苯甲醛的2％
‑5％
。
[0013]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，所述溶剂的加入质量为2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛的
6.0
‑
8.0
倍
。
[0014]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，所用2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛与1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷的摩尔比
1:1
～
2.5。
[0015]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，2‑
氯
‑3，4‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛与1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷氧化反应的氧化剂为氧气
。
[0016]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，以
N,N
‑
二甲基甲酰胺，
N,N
二甲基乙酰胺，
N
‑
甲基吡咯烷酮其中一种做为溶剂，优选
N,N
‑
二甲基甲酰胺
。
[0017]所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，2‑
氯
‑3，4‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛和1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷搅拌反应时间为5‑8小时，反应温度为
50
～
80℃。
[0018]本专利技术有益效果为：
[0019](1)
本专利技术反应安全可靠，成本低，加入催化剂催化醛直接氧化成酰胺，固体催化剂可回收利用
。
[0020](2)
本反应以氧气为氧化剂，经济绿色
。
[0021](3)
本反应操作简单，得到的产物收率高
、
纯度高，具有很好的工业放大前景
。
[0035]在通入氧气条件下，以
N,N
‑
二甲基甲酰胺
(141.316g)
作溶剂，向
250ml
三口烧瓶中加入2‑
氯
‑3，4‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛
(20.188g
，
0.049mol)
和1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷
(11.190g
，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种头孢地尔中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以铁钴氧复合材料为催化剂，催化2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛与1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷氧化反应，反应方程式为：将2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛，1‑
(2
‑
氨乙基
)
吡咯烷和铁钴氧复合材料加入反应容器中，加入溶剂，通入氧化剂，搅拌分散，加热，搅拌反应，反应完毕，离心，过滤，除去催化剂，收集滤液，加水，抽滤，收集固体，用水多次洗涤，然后烘干固体，得到产品头孢地尔中间体固体
。2.
如权利要求1所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，其特征在于，所述铁钴氧复合材料加入质量为2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑
甲氧基苄基
)
氧基
)
苯甲醛的2％
‑5％
。3.
如权利要求1所述的一种头孢地尔中间体的制备方法中，其特征在于，所述溶剂的加入质量为2‑
氯
‑
3,4
‑
双
((4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：高令峰，潘冰冰，孙旭，王磊，张政，孙悦颖，卞辉海，张守成，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：