一种米拉贝隆中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种米拉贝隆中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]米拉贝隆化学是一种作为治疗尿失禁
、
尿急和尿频在内的膀胱过度活动症
(OAB)
的选择性
β3肾上腺素受体
(ADRB3)
激动剂类治疗药物
。
米拉贝隆通过作用于
β3肾上腺素受体，松弛膀胱逼尿肌增加膀胱容量，进而缓解膀胱过度活动症的症状，而不影响膀胱的排尿功能，且与乙酰胆碱
M3受体内药物相比更具安全性，其结构式如下：
[0003][0004](R)
‑2‑
((4
‑
氨基苯乙基
)
氨基
)
‑1‑
苯乙醇
(
式Ⅰ)
是制备米拉贝隆的关键中间体，该种中间体的制备方法主要是以
(R)
‑2‑
((4
‑
硝基苯乙基
)
氨基
)
‑1‑
苯乙醇
(
式Ⅲ)
或其盐酸盐形式
(
式Ⅱ)
在催化剂的作用下经硝基还原反应得到，具体合成路线如式
A
所示
。
[0005][0006]中国专利
CN105481705A
公开了一种米拉贝隆中间体的制备方法，该方法以钯碳为催化剂，以甲酸铵或乙酸铵为还原剂
。
但是该方法中的甲酸铵
、
乙酸铵试剂在制备过程中有升华现象，存在堵塞工艺管道引起冲料和爆炸的风险，并且该方法使用的催化剂昂贵
。
[0007]中国专利
CN113880720A
公开了一种米拉贝隆中间体的制备方法，该方法以六水合氯化铁
/
活性炭作为催化剂，水合肼作为还原剂，但是该方法中的六水合氯化铁
/
活性炭催化剂催化活性低，反应时间在5小时以上，且产物的纯度不高
。
[0008]由此看来，目前米拉贝隆中间体的制备方法存在的问题为催化剂成本高，活性低，制备过程存在安全隐患
。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法
。
本专利技术提供的制备方法催化剂活性高，无需使用易燃易爆原料，并且制备得到的米拉贝隆中间体纯度达
99.88
％，收率达
93
％
。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]本专利技术提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐
、
极性有机溶剂
、
碱
、
催化剂和还原剂混合，进行还原反应，得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体具有式Ⅱ所示结构；
[0013][0014]所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝
‑
二氧化硅复合材料，活性成分为镍
。
[0015]优选的，所述极性有机溶剂包括甲醇
、
乙醇
、
异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种
。
[0016]优选的，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐的质量与极性有机溶剂的体积之比为
1:2
～
10。
[0017]优选的，所述催化剂的镍含量为
55
～
70wt
％
。
[0018]优选的，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与催化剂的质量比为
1:0.1
‑
0.5
[0019]优选的，所述还原剂为水合肼；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与还原剂的摩尔比为
1:2
～
6。
[0020]优选的，所述碱包括三乙胺
、
氨水和碳酸氢钠的一种或几种；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与碱的摩尔比优选为
1:1
～
2。
[0021]优选的，所述还原反应的温度为
50
～
55℃
，反应时间为1～
5h。
[0022]优选的，所述还原反应完成后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所述还原反应所得产物料液与水混合析晶，所述析晶后的混合料液依次进行过滤
、
清洗和干燥，得到纯化的米拉贝隆中间体
。
[0023]优选的，所述水与极性有机溶剂的体积比为
1:1
～
2。
[0024]本专利技术提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐
、
极性有机溶剂
、
碱
、
催化剂和还原剂混合，进行还原反应，制备得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体为具有式Ⅱ所示结构的化合物；所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝
‑
二氧化硅复合材料，活性成分为镍
。
本专利技术通过使用粉末负载镍催化剂制备米拉贝隆中间体，克服了传统雷尼镍催化剂易燃的问题，还避免了钯碳贵金属催化剂的使用，降低了催化剂的成本，同时具有较高的催化效率
。
并且，本专利技术以水合肼为还原剂，无需使用易燃易爆的氢气进行还原反应，与粉末负载镍催化剂配合能够在
1h
内完成还原反应，提高了反应效率
。
附图说明
[0025]图1为实施例2所得具有式Ⅱ所示结构的化合物的
HPLC
谱图；
[0026]图2为实施例2所得具有式Ⅱ所示结构的化合物的
LCMS
谱图；
[0027]图3为实施例2所得具有式Ⅱ所示结构的化合物的1HNMR
谱图
。
具体实施方式
[0028]本专利技术提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0029]将具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐
、
极性有机溶剂
、
碱
、
催化剂和还原剂混合，进行还原反应，得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体具有式Ⅱ所示结构；
[0030][0031][0032]所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝
‑
二氧化硅复合材料，活性成分为镍
。
[0033]在本专利技术中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品
。
[0034]本专利技术采用的合成路线如式
B
所示，下面结合式
B
进行详细说明
。
[0035][0036本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐
、
极性有机溶剂
、
碱
、
催化剂和还原剂混合，进行还原反应，得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体具有式Ⅱ所示结构；所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝
‑
二氧化硅复合材料，活性成分为镍
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂包括甲醇
、
乙醇
、
异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐的质量与极性有机溶剂的体积之比为
1:2
～
10。4.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的镍含量为
55
～
70wt
％
。5.
根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与催化剂的质量比为<...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，许先敏，杨玉平，胡潇，
申请(专利权)人：杭州煌森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：