抗HER2抗体-免疫激动剂缀合物及其应用制造技术

本公开涉及用于靶向分子

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗HER2抗体
‑
免疫激动剂缀合物及其应用


[0001]本公开涉及生物医药领域，具体涉及用于靶向分子
‑
免疫激动剂缀合物的连接单元，以及其相应缀合物、制备方法和用途。

技术介绍

[0002]人表皮生长因子受体2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的成员。在约15
‑
30％的乳腺癌和10
‑
30％的胃/胃食管癌症中出现HER2的扩增或过表达。在如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和头颈癌等其它癌症中也见到HER2过表达(Iqbal N.等人,《国际分子生物学(Mol Biol Int.)》2014:852748)。尽管靶向HER2的疗法，如针对HER2的抗体或抗体
‑
药物缀合物(ADC)的功效实质提高了HER2阳性疾病患者的预期寿命，但从本质上讲，与HER2阴性(和HR阳性)疾病患者相比，HER2阳性乳腺癌仍然是一种侵袭性较高的疾病形式，具有不良预后和较差的结果。此外，在其它过表达HER2的癌症中的治疗结果被证实是令人失望的。造成不良结果的多种原因之一是被施用HER2靶向疗法的患者变得具有抗性。肿瘤细胞的免疫逃逸促成这一过程。
[0003]免疫疗法是一种新的癌症治疗模式，显示出较高的效力。尽管以CLTA
‑
4和PD
‑
1/L1单克隆抗体为代表的免疫检查点阻断，作为基本上基于T细胞的疗法，已被批准用于多种癌症适应症，仍在努力探索免疫系统对抗癌症的其它机制。靶向骨髓细胞，主要是巨噬细胞、DC，已成为一个颇具前景的方向。利用激动剂或利用巨噬细胞检查点抑制剂激活巨噬细胞和DC不仅增强它们通过吞噬作用清除肿瘤细胞的能力，还增强它们的抗原呈递功能，从而更稳健地激发适应性抗肿瘤免疫。
[0004]本专利技术提供一种针对HER2的抗体
‑
免疫激动剂缀合物(AIAC)，这是一种新颖的靶向肿瘤的免疫治疗药物。

技术实现思路

[0005]一方面，提供了一种式(I
‑
1)或(I
‑
2)的化合物：
[0006][0007][0008]其中B2是
‑
(CH2)
k
(CO)
‑
NH
‑
(C2H4‑
O)
j
‑
，k是1至5的整数，j是1至3的整数，PL是连接至所述B2部分的有效载荷(payload)，
[0009]优选地，PL是瑞喹莫德(Resiquimod)
[0010]在又另一方面，提供了一种式(II
‑
1)或式(II
‑
2)的抗体
‑
药物缀合物：
[0011][0012]其中B2是
‑
(CH2)
k
(CO)
‑
NH
‑
(C2H4‑
O)
j
‑
，k是1至5的整数，j是1至3的整数，PL是连接至所述B2部分的有效载荷，
[0013]优选地，PL是瑞喹莫德
[0014]z是1至4的整数；优选地是1至2的整数；
[0015]A是抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链。
[0016]本专利技术的抗体
‑
免疫激动剂缀合物(AIAC)提供一类新颖的肿瘤靶向疗法。体外实验证实，与未修饰的裸抗体相比较，AIAC可诱导较高的TNFα产量。AIAC的体内实验显示出抗肿瘤作用。
附图说明
[0017]在图7和图8中，在X轴下方的箭头指示施用的时间点。
[0018]图1：式(I')的化合物的示例性实例。
[0019]图2：式(II')的化合物的示例性实例。
[0020]图3：式(III')的化合物示例性实例。
[0021]图4：在人PBMC
‑
NCI N87共培养物中缀合物AC102
‑5‑1‑
1、AC102
‑6‑1‑
1及其相应未
修饰的裸抗体Ab0001(曲妥珠单抗(Trastuzumab)和激动剂瑞喹莫德的TNFα诱导活性。
[0022]图5：在PBMC与NCI N87或MDA
‑
MB
‑
468细胞的共培养物中AC102
‑6‑1‑
1和抗体的TNFα诱导活性。
[0023]图6：在PBMC与NCI N87细胞的共培养物中AC102
‑9‑1‑
1、AC102
‑
12
‑1‑
1、AC102
‑
10
‑1‑
1、AC102
‑
13
‑1‑
1和抗体的TNFα诱导活性。
[0024]图7：被给予以下各物的SCID Beige小鼠NCI N87 CDX模型中肿瘤体积随时间的变化：媒剂(PBS pH 6.5)、抗体和测试缀合物(AC102
‑5‑1‑
1或AC102
‑6‑1‑
1)，5mg/kg。
[0025]图8：给予3mg/kg和10mg/kg AC102
‑6‑1‑
1以及10mg/kg抗体的过表达hHER2的MC38模型中肿瘤体积随时间的变化。
具体实施方式
[0026]以下提供具体实施例以说明本公开的
技术实现思路
。本领域的技术人员可通过本说明书中所公开的内容，容易地了解本公开的其它优点和作用。本公开也可通过其它不同的具体实施例实施或应用。在不脱离本公开的情况下，本领域的技术人员可以作出各种修改和变化。
[0027]定义
[0028]除非下文另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语都具有与本领域的技术人员通常所理解相同的含义。本文中使用的技术是指本领域中一般理解的技术，包括本领域的技术人员显而易见的变体和等效取代。尽管相信本领域的技术人员可容易地理解以下术语，但阐述以下定义将更好地说明本公开。当本文中存在商品名时，它是指相应的商品或其活性成分。本文所引用的所有专利、公开的专利申请和出版物都特此以引用的方式并入。
[0029]当特定量、浓度或者其它值或参数以范围、优选范围或者优选上限或优选下限的形式阐述时，应理解，它相当于具体地披露通过组合任何上限或优选值与任何下限或优选值所形成的任何范围，不管所述范围是否明确地叙述。除非另外陈述，否则本文中所列的数值范围意图包括该范围的端点以及在该范围内的所有整数和分数(小数)。例如，表述“i是2至20的整数”意思指，i是2至20的任何整数，例如i可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。其它类似的表述也应以类似方式理解。
[0030]除非本文中另外陈述，否则单本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I
‑
1)或式(I
‑
2)的化合物：其中B2是
‑
(CH2)
k
(CO)
‑
NH
‑
(C2H4‑
O)
j
‑
，k是1至5的整数，j是1至3的整数，PL是连接至所述B2部分的有效载荷，优选地，PL是瑞喹莫德2.根据权利要求1所述的化合物，其中，k是2。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，j是1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物选自以下结构：5.一种式(II
‑
1)或式(II
‑
2)的抗体
‑
药物缀合物：
其中B2是
‑
(CH2)
k
(CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋鎬英，秦刚，袁建栋，刘冲，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：