SERPINC1iRNA组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及靶向Serpinc1基因的iRNA例如双链核糖核酸(dsRNA)组合物，和使用这类iRNA例如dsRNA组合物来抑制Serpincl表达的方法以及治疗患有出血性障碍例如血友病的受试者的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
SERPINC1 iRNA组合物及其使用方法
[0001]本申请是基于申请日为
2013
年
04
月
25
日，申请号为
201910499935.1
专利技术专利申请的分案申请，而
201910499935.1
是申请号为
201380034051.X(
国际申请号为
PCT/US2013/038218)、
名称为“SERPINC1 iRNA
组合物及其使用方法”的专利技术专利申请的分案申请
。
[0002]相关申请
[0003]本专利申请要求于
2012
年4月
26
日提交的美国临时申请号
61/638,952、
于
2012
年7月9日提交的美国临时申请号
61/669,249、
于
2012
年
12
月7日提交的美国临时申请号
61/734,573
以及于
2013
年3月
15
日所提交的美国申请号
13/837,129
的优先权
。
通过引用将前述申请的每个的全部内容结合在此
。

技术介绍

[0004]Serpinc1
是丝氨酸蛋白酶抑制剂
(serpin)
超家族的一个成员
。Serpinc1
是一种血浆蛋白酶抑制剂，其抑制凝血酶以及凝固系统的其他激活的丝氨酸蛋白酶，例如因子
X、IX、XI、XII
和
VII
，并且从而调节凝血级联
(
参见例如图
1)。
通过肝素和催化凝血酶：抗凝血酶
(TAT)
复合体形成的其他相关糖胺聚糖的存在增强
Serpinc1
的抗凝活性
。
[0005]出血性障碍
(
无论遗传性的或获得性的
)
是存在不完全血液凝结的病况
。
例如，血友病是一组世代相传的遗传性出血性障碍，其损害身体控制血液凝结或凝固的能力
。
血友病
A
是一种隐性伴
X
的遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子
VIII
，并代表
80
％的血友病案例
。
血友病
B
是一种隐性伴
X
的遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子
IX。
它包括大约
20
％血友病案例
。
血友病
C
是一种常染色体遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子
XI。
血友病
C
是不完全隐性的，因为杂合的个体也显示增加的出血
。
[0006]尽管目前不存在对血友病的治愈，但它可以用定期输注缺失的凝结因子例如血友病
A
中的因子
VIII
得以控制
。
然而，一些血友病患者发展了针对给予他们的替代因子的抗体
(
抑制剂
)
，并从而对替代凝结因子变得不应
。
因此，在这类受试者中的出血不能被恰当地的控制
。
[0007]高效价抑制剂
(
例如，对于因子
VIII
和其他凝结因子
)
的发展是血友病疗法最严重的并发症，并且使得治疗出血非常具有挑战性
。
当前，在这类受试者中停止出血的唯一策略是使用“旁路剂”，例如因子八抑制剂旁路活性
(FEIBA)
以及激活的重组因子
VII(rFVIIa)、
血浆去除术
、
连续因子替代
、
以及免疫耐受疗法，这些中没有一个是完全有效的
。
因此，本领域需要用于患有出血性障碍例如血友病的受试者的替换治疗
。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了
iRNA
组合物，该
iRNA
组合物影响
Serpinc
基因的
RNA
转录本的
RNA
诱导沉默复合体
(RISC)
介导的切割
。
该
Serpinc1
基因可在细胞例如受试者
(
例如人
)
体内的细胞的内部
。
本专利技术还提供了一种使用和运用本专利技术的
iRNA
组合物来抑制
Serpinc1
基因表达和
/
或治疗患有将从抑制或减少
Serpinc1
表达受益的障碍例如出血性障碍
(
例如血友病
)
的受试者的方法
。
[0009]因此，在一个方面，本专利技术提供了用于抑制
Serpinc1
表达的双链核糖核酸
(dsRNA)。
该
dsRNA
包括有义链和反义链，其中该有义链包括与
SEQ ID NO
：1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸，并且该反义链包括与
SEQ ID NO
：5的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸
。
[0010]在另一个方面，本专利技术提供了用于抑制
Serpinc1
表达的双链核糖核酸
(dsRNA)。
该
dsRNA
包括有义链和反义链，该反义链包括一个互补区域，该互补区域包括与表
3、4、8、11、12、14、15、20、
和
21
中任一个列出的反义序列中的任意一个差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸
。
[0011]在一个实施例中，该有义和反义链包括选自下组的序列，该组由以下各项组成：
AD
‑
50487.1、AD
‑
50477.1、AD
‑
50483.1、AD
‑
50475.1、AD
‑
50495.1、AD
‑
50476.1、AD
‑
50499.1、AD
‑
50478.1、AD
‑
50489.1、AD
‑
50501.1、AD
‑
50507.1、AD
‑
50484.1、AD
‑
50515.1、AD
‑
50540.1、AD
‑
50528.1、AD
‑
50549.1、A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种用于抑制
Serpincl
表达的双链核糖核酸
(dsRNA)
，其中所述
dsRNA
包括有义链和反义链，其中所述有义链包括与
SEQ ID NO
：1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸，并且所述反义链包括与
SEQ ID NO
：5的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸
。2.
一种用于抑制
Serpinc1
表达的双链核糖核酸
(dsRNA)
，其中所述
dsRNA
包括有义链和反义链，该反义链包括一个互补区域，该互补区域包括与表
3、4、8、11、12、14、15、20、
和
21
中任一个列出的反义序列中的任意一个差异不超过3个核苷酸的至少
15
个连续核苷酸
。3.
根据权利要求2所述的
dsRNA
，其中该有义和反义链包括选自下组的序列，该组由以下各项组成：
AD
‑
50487.1、AD
‑
50477.1、AD
‑
50483.1、AD
‑
50475.1、AD
‑
50495.1、AD
‑
50476.1、AD
‑
50499.1、AD
‑
50478.1、AD
‑
50489.1、AD
‑
50501.1、AD
‑
50507.1、AD
‑
50484.1、AD
‑
50515.1、AD
‑
50540.1、AD
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50528.1、AD
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50549.1、AD
‑
50539.1、AD
‑
50534.1、AD
‑
50527.1、AD
‑
50514.1、AD
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：