一种盐酸胺碘酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸胺碘酮的制备方法，具体步骤为：首先以2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸胺碘酮的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及到一种盐酸胺碘酮的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸胺碘酮(Amiodarone hydrochloride)，化学名称：(2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基)[4
‑
[2
‑
(二乙氨基)乙氧基]‑
3，5
‑
二碘苯基〕甲酮盐酸盐，其结构式为：，于1984年首先在意大利上市，临床主要用于治疗心律失常，以盐酸胺碘酮颗粒和盐酸胺碘酮注射液最为常用，也是目前临床应用最多、最为广泛的抗心律失常药物。
[0003]盐酸胺碘酮属第II类抗心律失常药物，同时兼具第I、II、TV类抗心律失常药物的电生理作用，可直接作用于细胞膜效应和抗肾上腺素能效应，能显著降低房室传导和延长心房肌、心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期，对严重和致命性的心律失常的疗效十分显著。21世纪以来，社会竞争愈加激烈，生活节奏不断提升，人们所面临的压力也越来越大，直接导致了心血管疾病的患者大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。
[0004]盐酸胺碘酮现有主要合成方法归纳如下：1．CN109988132A以对羟基苯甲酸甲酯为主要原料，与碘发生取代反应，得到3，5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酸甲酯，在缚酸剂的作用下，与卤代烷醇进行醚化反应，得到3，5
‑
二碘
‑4‑
（2
‑
羟基乙氧基）/>‑
苯甲酸甲酯，在碱水溶液中进行水解得到3，5
‑
二碘
‑4‑
（2
‑
羟基乙氧基）
‑
苯甲酸，在DMF的作用下，与二氯亚砜进行氯酰化反应，得到3，5
‑
二碘
‑4‑
（2
‑
氯乙氧基）
‑
苯甲酰氯，在三氯化铝的作用下，与2
‑
丁基苯并呋喃进行傅克酰基化、氯代反应得到2
‑
丁基
‑3‑
[3，5
‑
二碘
‑4‑
（2
‑
氯乙氧基）苯甲酰基]苯并呋喃，再与二乙胺进行胺化反应后成盐酸盐得到盐酸胺碘酮。
[0005][0006]该合成方法路线过长，且傅克反应的空间位阻过大，步骤复杂，反应的效果不好保证，最后一步的胺化反应很难进行，通过加压进行反应效果也不明显。同时，二氯亚砜等原料的使用会产生较多工业三废，污染环境，不符合绿色工业化生产的要求。
[0007]2．CN104262304A以水杨醛为起始原料，在催化剂的作用下，与2
‑
卤代己酸烃基酯缩合得到2
‑
丁基苯并呋喃。在催化剂的作用下与对甲氧基苯甲酰氯发生傅克酰基化、去甲基反应后得到2
‑
丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃，再与碘发生取代反应，生成2
‑
丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃，再在2
‑
二乙氨基氯乙烷盐酸盐发生缩合反应生成盐酸胺碘酮。
[0008][0009]此路线中用到2
‑
二乙氨基氯乙烷盐酸盐，属于2020年6月3日工业和信息化部令第52号发布的《各类监控化学品名录》第一类：可作为化学武器的化学品，属市场上禁售的化学品，无法选作起始物料用于工业化生产。
[0010]因此，努力探究一种起始物料可获得，且工艺简单、操作方便、适合工业化生产的合成路线十分必要，具有重要的经济意义和现实意义。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种盐酸胺碘酮的制备方法。
[0012]本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：1)以2
‑
丁基苯并呋喃为起始原料，在催化剂的作用下，与对甲氧基苯甲酰氯先在40～50℃傅克酰基化反应2～8小时，然后在80～90℃进行去甲基反应1～7小时，最后洗涤蒸馏析晶，得到2
‑
丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃；2)2
‑
丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在碱性催化剂条件下发生碘代反应，然后洗涤蒸馏析晶，得到2
‑
丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃；3)2
‑
丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2
‑
二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐在缚酸剂的条件下发生缩合反应，然后加入盐酸调节pH≤1，浓缩析晶得到（2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基）[4
‑
[2
‑
（二乙氨基）
‑
乙氧基]‑
3，5
‑
二碘苯基]甲酮盐酸盐；4)将（2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基）[4
‑
[2
‑
（二乙氨基）
‑
乙氧基]‑
3，5
‑
二碘苯基]甲酮盐酸盐溶解于有机溶剂中，脱色过滤降温析晶烘干，即得盐酸胺碘酮。
[0013]在一些实例中，所述步骤3）的2
‑
二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐的制备方法为：以二乙氨基乙醇为起始原料，与三溴化磷进行亲核取代反应，得到2
‑
二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐。
[0014]在一些实例中，所述步骤3）的亲核取代条件满足以下中的至少一种：所述反应温度为65℃～75℃回流；所述反应时间为5～11小时；所述三溴化磷与二乙氨基乙醇的摩尔比为0.50:1.00～1.00:1.00。
[0015]在一些实例中，所述步骤3）的缩合反应的条件满足以下中的至少一种：所述缩合反应温度为70～80℃；所述缩合反应时间为1～7小时；所述2
‑
丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2
‑
二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐的摩尔比为1.00:1.07～1.00:1.95；所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠中的任意一种。
[0016]在一些实例中，所述步骤1）的2
‑
丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1.00:0.95～1.00:1.30。
[0017]在一些实例中，所述步骤1）的催化剂选自三氯化铁、三氯化铝、四氯化钛或者五水四氯化锡中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）以2
‑
丁基苯并呋喃为起始原料，在催化剂的作用下，与对甲氧基苯甲酰氯先在40～50℃傅克酰基化反应2～8小时，然后在80～90℃进行去甲基反应1～7小时，最后洗涤蒸馏析晶，得到2
‑
丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃；2）2
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丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃与碘在碱性催化剂条件下发生碘代反应，然后洗涤蒸馏析晶，得到2
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丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃；3）2
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丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃与2
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二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐在缚酸剂的条件下发生缩合反应，然后加入盐酸调节pH≤1，浓缩析晶得到（2
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丁基
‑3‑
苯并呋喃基）[4
‑
[2
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（二乙氨基）
‑
乙氧基]
‑
3，5
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二碘苯基]甲酮盐酸盐；4）将（2
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丁基
‑3‑
苯并呋喃基）[4
‑
[2
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（二乙氨基）
‑
乙氧基]
‑
3，5
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二碘苯基]甲酮盐酸盐溶解于有机溶剂中，脱色过滤降温析晶烘干，即得盐酸胺碘酮。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）的2
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二乙氨基溴乙烷氢溴酸盐的制备方法为：以二乙氨基乙醇为...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯卫，叶存飞，许战锋，覃晓，区楚洁，张桂成，
申请(专利权)人：广州瑞尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：