一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术属于医药制备技术领域，提供了一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺。所述药物组合物包括：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸去氧肾上腺素、维生素B1、pH调节剂和抗氧剂；该药物组合物与填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂通过双层制粒工艺制备得到儿童复方氨酚肾素制剂；在特定pH调节剂和抗氧剂种类及用量范围内，该儿童复方氨酚肾素制剂中杂质含量显著降低，盐酸去氧肾上腺素和维生素B1占比提高；同时采用双层制粒工艺避免了盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的作用，进一步降低了杂质含量，同时在经过加速6个月后，其杂质含量仍远低于对照制剂，稳定性得到了显著提高。著提高。

【技术实现步骤摘要】
一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺


[0001]本专利技术属于医药制备
，涉及一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺。

技术介绍

[0002]盐酸去氧肾上腺素（phenylephrine Hydrochloride）为α
‑
受体激动剂，可消除鼻咽部黏膜充血、肿胀，减轻鼻塞症状；马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate）是H1受体拮抗剂，通过拮抗H1受体起到抗过敏作用，缓解打喷嚏、流涕等感冒症状；盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏是复方抗感冒制剂中的常见组合。
[0003]儿童复方氨酚肾素片（儿童科达琳）为复方感冒药，适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。该复方感冒药中对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热镇痛作用；盐酸去氧肾上腺素可选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血，减轻鼻塞症状；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能减轻打喷嚏、流涕等过敏症状；维生素B1能促进碳水化合物代谢，维持心脏和神经、消化系统的正常功能。
[0004]上述药物制剂中维生素B1在酸性条件中稳定，在中性尤其是碱性环境中易氧化破坏，盐酸去氧肾上腺素含有酚羟基及支链羟基，化学稳定性较差，在空气、水、碱性以及高温等条件下可降解，并且马来酸氯苯那敏中含有马来酸，去氧肾上腺素可与马来酸氯苯那敏中的马来酸生成去氧肾上腺素
‑
马来酸加合物，影响制剂质量。因此，在制备儿童复方氨酚肾素片时如何维持盐酸去氧肾上腺素和维生素B1稳定并减少盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的相互作用是控制其制剂质量、保证制剂药效的关键。
[0005]中国专利技术专利CN102614182B公开了一种复方氨酚肾素药物组合物脂质体固体制剂，该专利技术通过选定特定重量配比的对乙酰氨基酚、无水咖啡因、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、维生素B1、蛋黄磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺制成品质优异的复方氨酚肾素药物组合物脂质体，再将复方氨酚肾素药物组合物脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。该专利技术采用特定赋形剂和复方氨酚肾素药物组合物制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间；但其忽略了维生素B1在中性特别是碱性环境中易氧化破坏的情形，采用了磷脂酰乙醇胺和十八胺等碱性物质，在制备过程中形成碱性环境而造成维生素B1损失，影响药效。
[0006]因此，需要综合考虑复方氨酚肾素药物组合物中各有效活性成分的稳定性，也即从维持盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏以及维生素B1三种活性成分的稳定性出发，全方位改善复方氨酚肾素制剂的稳定性，提高其药效。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术儿童复方氨酚肾素片稳定性差的问题，提供了一种儿童复方氨酚肾素药物组合物、制剂及其制备工艺；通过加入抗氧剂及pH调节剂以及采用双层制粒
工艺，解决了儿童复方氨酚肾素片稳定性问题，保证了制剂有效性，使其质量可控。
[0008]本专利技术的技术方案之一在于：提供了一种儿童复方氨酚肾素药物组合物，所述药物组合物按质量百分比计，包括：药物活性组分对乙酰氨基酚40
‑
60%、马来酸氯苯那敏0.2
‑
0.6%、盐酸去氧肾上腺素0.8
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1.2%、维生素B10.2
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0.6%、pH调节剂1
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5%和抗氧剂0.1
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0.5%；所述抗氧剂为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、棓丙酯和抗坏血酸中的至少一种；所述pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、醋酸、磷酸和盐酸中的至少一种。
[0009]更优选地，所述pH调节剂按照质量百分比计，为2
‑
4%；所述抗氧剂按照质量百分比计，为0.15
‑
0.3%。
[0010]更优选地，所述pH调节剂按照质量百分比计，为2.5
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3.5%；所述抗氧剂按照质量百分比计，为0.2
‑
0.3%。
[0011]优选地，所述抗氧剂为为棓丙酯。
[0012]优选地，所述pH调节剂为琥珀酸。
[0013]本专利技术的技术方案之二在于：提供一种儿童复方氨酚肾素制剂，所述儿童复方氨酚肾素制剂组成包括上述任一所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
[0014]进一步地，所述药学上可接受的辅料，按照质量百分比计，包括：填充剂30
‑
50%、黏合剂1
‑
3%、崩解剂0.05
‑
1.5%、润滑剂0.8
‑
1.2%和助流剂0.8
‑
1.2%。
[0015]更优选地，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙和微晶纤维素中的至少一种；进一步优选为微晶纤维素。
[0016]更优选地，所述黏合剂为羟丙纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素中的至少一种；进一步优选为羟丙甲纤维素。
[0017]更优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素和羧甲淀粉钠中的至少一种；进一步优选为羟甲淀粉钠。
[0018]更优选地，所述润滑剂为氢化蓖麻油、聚乙二醇6000和硬脂酸镁中的至少一种；进一步优选为硬脂酸镁。
[0019]更优选地，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉和胶态二氧化硅中的至少一种；进一步优选为二氧化硅。
[0020]更更优选地，所述儿童复方氨酚肾素制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂和混悬剂中的任一种；更进一步优选为片剂。
[0021]本专利技术的技术方案之三在于：提供了一种上述儿童复方氨酚肾素制剂的制备工艺，所述制备工艺采用双层制粒工艺，该双层制粒工艺可减少盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的接触，避免两者接触生成去氧肾上腺素
‑
马来酸加合物，从而降低药物稳定性，导致药效降低。
[0022]所述双层制粒工艺具体包括以下步骤：（1）将粘结剂加入水中，配制黏合剂溶液；（2）第一层湿法制粒：将质量百分比40
‑
60%对乙酰氨基酚、40
‑
60%填充剂、40
‑
60%崩解剂和pH调节剂预混，得预混物1；将维生素B1、马来酸氯苯那敏溶入质量百分比40
‑
60%
黏合剂制得溶液后喷入预混物1，整粒得到颗粒A；（3）第二层湿法制粒：将剩余对乙酰氨基酚、剩余填充剂、剩余崩解剂和抗氧剂预混，得预混物2；将盐酸去氧肾上腺素溶入剩余黏合剂溶液后喷入预混物2，整粒得到颗粒B；（4）干燥、二次整粒：分别将颗粒A和颗粒B干燥至失重小于2%；将干燥后的物料进行二次整粒；（5）混合：将干燥、二次整粒后的颗粒A和颗粒B根据颗粒占处方总量的比例折算进行混合，按照颗粒A、B总收率及占处方总重的比例进行折算，加入润滑剂、助流剂，即得。
[0023]进一步地，所述黏合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1. 一种儿童复方氨酚肾素药物组合物，其特征在于，按照质量百分比计，包括：对乙酰氨基酚40
‑
60%、马来酸氯苯那敏0.2
‑
0.6%、盐酸去氧肾上腺素0.8
‑
1.2%、维生素B
1 0.2
‑
0.6%、pH调节剂1
‑
5%和抗氧剂0.1
‑
0.5%；所述抗氧剂为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油和棓丙酯中的至少一种；所述pH调节剂为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、醋酸、磷酸和盐酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂按照质量百分比计，为2
‑
4%；所述抗氧剂按照质量百分比计，为0.15
‑
0.3%。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂按照质量百分比计，为2.5
‑
3.5%；所述抗氧剂按照质量百分比计，为0.2
‑
0.3%。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧剂为棓丙酯。5.根据权利要求1
‑
3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为琥珀酸。6.一种儿童复方氨酚肾素制剂，其特征在于，包括权利要求1
‑
7任一所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。7.根据权利要求6所述的儿童复方氨酚肾素制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料，按照质量百分比计，包括：填充剂30
‑
50%、黏合剂1
‑
3%、崩解剂0.05
‑
1.5%、润滑剂0.8
‑
1.2%和助流剂0.8
‑
1.2%。8.根据权利要求7所述的儿童复方氨酚肾素制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建琛，秦杰子，宋以军，潘晓倩，郝雪如，要晨旭，
申请(专利权)人：则正上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：