本发明专利技术提供６－巯基嘌呤的肠溶联合包衣制剂，该制剂使６－巯基嘌呤缓慢释放，从而使６－巯基嘌呤直到通过胃之前基本上不出现６－巯基嘌呤的释放。所述制剂除包有肠溶衣之外还可任选包有缓释包衣以进一步提供缓释效果，从而在通过胃之后一段时间前基本上不出现６－巯基嘌呤的释放。所述一段时间优选至少为通过胃后一小时。在由肠溶衣和任选的缓释衣带来的缓释之后，该制剂表现出较之现有制剂更好的生物利用度和更快的溶出。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6-巯基噪呤的緩释制剂相关申请的交叉引用本申请要求保护2004年4月1日提交的序列号为60/558,447的 临时申请的权益，其通过引用结合到本文中。 专利
本专利技术涉及制备6-巯基噤呤改进配方和包含所述6-巯基嘌呤改 进配方的药用组合物的方法，其中所迷改进的配方展现出6-巯基噪 呤的延緩释放，以使6-巯基噪呤在该组合物通过胃并进入到肠中之 后再释放。在延緩释放后，该组合物可展现出在水性条件下比先有 技术配方更快的6-巯基噤呤的释方文，并还可展现出比先有技术配方 更好的生物利用度特性(profile)。专利技术背景6-巯基。票呤(6-MP)为天然噤呤碱的合成类似物。其被吸收到体 内后，转化为干扰核酸生物合成特别是活性S期的核苷酸。因此， 它用来减慢癌细胞的生长。在治疗成人和儿童急性淋巴细胞白血病 中，6-MP可作为单一疗法和作为联合疗法的一部分(Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003， page 1615-1618)。 6-MP还展现出免疫抑 制特性。虽然没有正式表明其可适用于用免疫抑制剂治疗有益的疾 病，但6-MP已经广泛用于几种病症，特别是Crohn's病和结肠炎。6-MP 口服给药且具有部分和可变的吸收和生物利用度。大约50%的口服剂量被吸收。6-MP还经受代谢作用，尤其是被硫代嘌呤甲基转移酶代谢。长期以来一直需要改善6-MP的治疗效能。特别是美国专利4,443,435和5,120,740描述了制备的前药作为改善这种有效药物用 途的途径。这种工作一直在继续，如美国专利申请公开20040013728、20030232760和20020013287中所见。美国专利6,680,302; 6，576，438; 和6,355,623描述了通过监控6-MP代谢物和/或硫代噤呤甲基转移酶 的活性来改善6-MP在治疗白血病和肠道疾病如Crohn's病或结肠炎 中的治疗结果并根据该结果来调整剂量的方法。美国专利6,692,771 和6，680，068及美国专利申请公开20030077306和20020160049描述 了可帮助6-MP向体内渗透的乳剂，而美国专利6,602,521和6,372,254 及美国专利申请公开20030133976和20020164371描述了可改善6-MP疗效的递药系统。所有这些后来的专利都没有给出证明提高了 6-MP生物利用度或治疗效果的数据。仍需要提高其生物利用度的6-MP改进的递送的制剂。在酸性溶出条件下用搅拌浆转速为50 rpm的USP II型溶出仪， 标准6-MP片剂(Physician's Desk Reference 57th Edition, 2003， page 1615-1618中描述的)在约1小时后达到完全溶出。在10-15分钟之 间达到50%的溶出。该溶出率达不到所需的速度。 一种提高难溶性 粉末的溶出率的方法是将其微粉化。在6-MP的情况下，与标准制 剂相比，^:粉化几乎对片剂溶出率的提高没有帮助。与标准制剂相 比，溶出率提高的不足使得这种片剂很难显示出提高的生物利用度。 仍明确需要对制剂的改进。专利技术概述本专利技术涉及6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤被制成 包含肠溶衣，如EUDRAGIT⑧L的剂型。肠溶衣基本上阻止6-巯基 嘌呤在胃中的释放。该药用组合物还具有緩释包衣，其可使该药用 组合物通过胃之后再延緩一段时间释放。在一个实施方案中，所述 肠溶衣和緩释包衣在所述剂型离开胃之后延緩药物从剂型中释放， 至少延緩1小时。在一个实施方案中，所述剂型为片剂并且该片剂包有肠溶衣。 在另一个实施方案中，所述剂型为散剂、颗粒剂或肠溶衣包在胶嚢 外面的胶嚢中的微丸。在另一个实施方案中，所述剂型为胶囊中的微丸，其中所述微丸分别包有肠溶衣。本专利技术的另一方面涉及6-巯基嘌呤的药用组合物，其中所述6-巯基嘌呤^C制成緩释剂型，在延緩后该剂型突释出药物。在另一个实施方案中，6-巯基噪呤的药用组合物被制成包有肠 溶衣并任选包有緩释包衣的剂型，其为本文中描述的任何一种6-巯 基噪呤的药用组合物(即，任何本文所描述的从溶剂或碱性乙醇-水在 流化床中或其它设备喷雾制粒的形式，与标准制剂相比，其可给出 增快的释放速度或提高的生物利用度)。或者，6-巯基嘌呤的肠溶衣 制剂可为具有肠溶衣和任选緩释包衣的标准制剂。本专利技术的肠溶衣制剂包括在包衣前当在溶出浴中测定时，给出 提高的6-巯基噪呤释放速度的6-巯基嘌呤組合物。发现通过将6-巯 基噤呤溶液制粒从而形成片剂，可产生提高6-巯基嘌呤溶出率的组 合物。还发现6-巯基。票呤溶出率的提高可导致6-巯基噤呤生物利用 度的提高。该组合物可与肠溶衣结合，以便在延緩释放后，例如， 当所述组合物口服且通过胃之后，出现提高的溶出和提高的生物利 用度。然后该肠溶衣在肠中溶解，展现出改善的释放特征。这就产 生了緩释接着是改善的递药动力学的有价值的结合，其是先有技术 无法相比的。在优选的实施方案中，所述组合物在肠溶衣下还有緩 释包衣，以使6-巯基嘌呤在该組合物离开胃进入肠之后延緩一段时 间再释放。在某些实施方案中，所述一段时间可为1、 2或3小时。 通过选择适当的緩释包衣，可使6-巯基嘌呤的释放延緩调整至所需 的预定时间。在下面的肠溶衣药用組合物和制剂的说明中，以及制备肠溶衣 药用组合物和制剂的说明中，应了解如果需要，所述肠溶衣药用 组合物和制剂可在肠溶衣下具有緩释包衣。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药用 组合物，其中，当包含含有50 mg 6-巯基嘌呤的药用组合物的片剂 在包衣之前，在37。C下，在900 ml0.1NHCl中用搅拌浆以50rpm转速在USP n型仪器装置中测定-溶出时，所述药用組合物展现出的 6-巯基嘌呤的溶出在7分钟内大于50%。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物，其中，当包含含有50 mg 6-巯基。票呤的药用组合物的片 剂在包衣之前，在37°C下，在900 ml 0.IN HC1中用搅拌浆以50 rpm 转速在USP II型仪器装置中测定溶出时，与标准制剂相比，6-巯基 嘌呤溶出达到50%的时间至少缩^^约30%。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基噪呤的肠溶衣药 用组合物，其中当给予哺乳动物未包衣的药用组合物时，与标准制 剂相比，6-巯基嘌呤的述生物利用度提高至少约15%。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钩盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐，所述药学可接 受酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在某些实施 方案中，所述组合物在包衣前测定时，与标准制剂相比，在酸水溶 液中展现出增强的溶解性。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物和柠檬酸钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物，其中所述6-巯基。票呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用栽 体粉末上。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的肠溶衣药 用组合物，其中所述6-巯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含６－巯基嘌呤的肠溶衣药用组合物，其中在口服该药用组合物后所述肠溶衣使６－巯基嘌呤延缓释放，以使该组合物通过胃之后，才出现６－巯基嘌呤的释放。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：IE莱尔纳，M弗拉什纳巴拉克，EV阿奇索文，H基格斯特拉，R斯米特，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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