一种塞来昔布-维生素制造技术

本发明专利技术涉及一种塞来昔布

【技术实现步骤摘要】
一种塞来昔布
‑
维生素E前药及其制法和用途


[0001]本专利技术涉及塞来昔布
‑
维生素
E
前药的制备与其在药物传递系统中的应用
。

技术介绍

[0002]塞来昔布为第二代特异性环氧化酶
‑2（
COX
‑2）抑制剂，临床上主要用于治疗骨关节炎
、
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎和成人急性疼痛等
。
相比于非选择性环氧化酶抑制剂（阿司匹林
、
对乙酰氨基酚等），塞来昔布对于环氧化酶
‑1（
COX
‑1）的作用较小，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的前列环素（
PGI2） 的合成，使得其引起消化道并发症及发生肾脏副作用的几率大大降低，此外，塞来昔布可明显降低散发性结直肠腺瘤的再发率
。
[0003]前药通过自身分子结构的改变来发挥作用
。
生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物，将前药技术与塞来昔布相结合，可以在改善药物性质的同时，起到增溶与提高生物利用度的作用
。
因此，制备塞来昔布
‑
维生素
E
前药，可以达到增加塞来昔布的溶解度，提高生物利用度的作用
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的之一是，提供塞来昔布
‑
维生素
E
前药的制备方法
。
[0005]本专利技术的目的之二是，提供塞来昔布
‑
维生素
E
前药在制备抗炎镇痛及抗结直肠癌药物中的应用
。
[0006]本专利技术的技术方案如下：一种塞来昔布
‑
维生素
E
前药，它是以塞来昔布为母药，以亚二硫基二乙酸将塞来昔布与一分子维生素
E
相连而形成的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，所用催化剂为
DCC
和
DMAP
，所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药结构式如下所示：所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，催化剂与塞来昔布
‑
维生素
E
前药的质量比为：
5~10: 2~4:2~4。
[0007]上述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，所述的催化剂是
DCC、DMAP。
[0008]一种制备所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药的方法，是它包括下列步骤：步骤
1、
将
1g
亚二硫基二乙酸溶于
10~20 mL
乙酸酐，室温搅拌3‑4小时，反应结束后
旋转蒸发至干，粗品溶于
15~40mL
二氯甲烷，加入
10~30 mg 4
‑
二甲氨基吡啶（
DMAP
）
、500 mg 维生素
E
，室温下搅拌2小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为石油醚
‑
乙酸乙酯
‑
冰乙酸（
95:5
：
0.1 ~ 80:20:0.1
，
V/V
）得
S
‑
VE
；步骤
2、
取
500 mg S
‑
VE
溶于二氯甲烷，加入
100
‑
400 mg DCC
和
10~30mg DMAP
，室温搅拌
5 min
，加入塞来昔布
250 mg
，室温搅拌两小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷
‑
甲醇（
100:0
‑
90:10 V/V
），得浅黄色粘稠半固体，即为塞来昔布维生素
E
前药
。
[0009]上述的制备塞来昔布
‑
维生素
E
前药的方法，所述的催化剂为
DCC、DMAP。
[0010]上述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，在制备抗炎镇痛及抗结直肠癌药物中的应用
。
[0011]有益效果本专利技术的塞来昔布
‑
维生素
E
前药呈类球状均匀分布，平均粒径为
700nm
左右，载药量以塞来昔布计算可达
4 mg
•
mL
‑1。
该前药可增加塞来昔布的溶解度并显著提高塞来昔布的生物利用度
。
附图说明
[0012]图1为本专利技术实施例1中塞来昔布
‑
维生素
E
前药的1H
‑
NMR
图
。
[0013]图2为本专利技术实施例2中塞来昔布
‑
维生素
E
前药的透射电镜图
。
[0014]图3为本专利技术实施例5中
HCT
‑
116
细胞增殖抑制率
。
具体实施方式
[0015]以下所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术
。
[0016]实施例
1. 塞来昔布
‑
维生素
E
前药的合成取
1 g
亚二硫基二乙酸溶于
10 mL
乙酸酐，室温搅拌3‑4小时，反应结束后于
60 ℃
旋转蒸发至干
。
粗品溶于适量二氯甲烷，加入
20 mg DMAP
，
500 mg 维生素
E
，室温下搅拌2小时
。
反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为石油醚
‑
乙酸乙酯
‑
冰乙酸（
95:5
：
0.1 ~ 80:20:0.1
，
V/V
），得约
800 mg S
‑
VE。
取
500 mg S
‑
VE
溶于适量二氯甲烷，加入
200 mg DCC
，
14 mg DMAP
，室温搅拌
5 min
，加入塞来昔布
250 mg
，室温搅拌两小时
。
反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷
‑
甲醇（
100:0~90:10 V/V
），得约
500 mg
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种塞来昔布
‑
维生素
E
前药 ，其特征是：它是以塞来昔布为母药，以亚二硫基二乙酸将塞来昔布与一分子维生素
E
相连而形成的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，所用催化剂为
DCC、DMAP
，所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药结构式如下所示：所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，催化剂与塞来昔布
‑
维生素
E
前药的质量比为：
5~10: 2~4:2~4。2.
根据权利要求1所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药，其特征是：所述的催化剂是
DCC、DMAP。3.
一种制备权利要求1所述的塞来昔布
‑
维生素
E
前药的方法，其特征是它包括下列步骤：步骤
1、
将
1g
亚二硫基二乙酸溶于
10~20 mL
乙酸酐，室温搅拌3‑4小时，反应结束后旋转蒸发至干，粗品溶于
15~40mL
二氯甲烷，加入
10~30 mg 4
‑
二甲氨基吡啶（
DMAP
）
、500 mg 维生素
E
，室温下搅拌2小...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯颖淑，马丽，严羽琦，
申请(专利权)人：江苏正大清江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：