嗯多辛样喹诺酮的合成制造技术

本文描述了用于产生嗯多辛样喹诺酮(ELQ)化合物的新合成途径。呈现了适用于工业规模制备的经3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嗯多辛样喹诺酮的合成
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年3月19日提交的美国临时申请第63/163,284号、于2021年6月22日提交的美国临时申请第63/213,587号和于2021年7月13日提交的美国临时申请第63/221,442号的早期申请的优先权和权益，所述美国临时申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及可用于产生嗯多辛样喹诺酮化合物(endochin
‑
like quinolone compound)的新合成步骤、途径和中间体，所述嗯多辛样喹诺酮化合物可用于治疗原生动物感染，如疟疾(malaria)、弓形虫病(toxoplasmosis)、巴贝西虫病(babesiosis)、阿米巴病(amoebiasis)、贾第虫病(giardiasis)、利什曼病(leishmaniasis)、锥虫病(trypanosomiasis)、球虫病(coccidiosis)和血吸虫病(schistosomiasis)。
[0004]政府支持声明
[0005]本专利技术是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R01 AI100569和R01 AI141412以及美国国防部(Department of Defense)授予的W81XWH
‑
19
‑2‑
0031下由政府支持完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0006]当在1940年首次合成嗯多辛(图1)时，其在鸟类疟疾模型中的高活性为发现新的且有前途类别的抗疟剂带来希望。针对人体内的疟疾对嗯多辛和一系列衍生物进行了测试，但结果令人失望，并且作为抗疟剂，未进一步致力于所述化合物(扎尔策(Salzer)等人,德国化学学报(Chemische Berichte)1948,81(1),12
‑
19)。在21世纪初重新审查了此化合物类别，当时发现了一系列新嗯多辛衍生物，这一系列新嗯多辛衍生物可治疗小鼠的专利疟疾。此新一代嗯多辛样喹诺酮(ELQ)的杰出代表在位置2处携带一个甲基，在位置3处携带一个二苯醚取代基，并且在喹诺酮体系的第二环上携带额外的取代基(图1)。
[0007]这些ELQ表现出体外和体内的高抗疟效力、寄生虫选择性、化学和代谢稳定性、期望的药代动力学和低哺乳动物细胞毒性。除了其抗疟活性外，后来发现所述系列中的化合物对其它顶复门(Apicomplexa)具有高度活性，对这些顶复门迫切需要令人满意的治疗。这些顶复门包含各种巴倍虫(Babesia)物种(影响人、牛、马和狗；希尔瓦(Silva)等人,寄生虫和载体(Parasit Vectors)2020,13(1),606)、马泰勒虫(Theileria equi)(马；希尔瓦等人,寄生虫和载体2020,13(1),606)、犬新孢子虫(Neospora caninum)(牛、绵羊、山羊、鹿、马、狗；穆勒(Muller)等人,国际寄生虫学杂志(Int J Parasitol)2017,47(12),801
‑
809)、贝氏贝诺孢子虫(Besnoitia besnoiti)(牛；埃伯哈德(Eberhard)等人,兽医科学前沿(Front Vet Sci)2020,7,96)和刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)(人、猫、海洋哺乳动物；多格特(Doggett)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)2012,109(39),15936
‑
41；麦康内尔(McConnell)等人,ACS传染病(ACS Infect Dis)2018,4(11),1574
‑
1584；迪贝(Dubey)和琼斯(Jones),国际寄生虫学杂志(Int J Parasitol)2008,38(11),1257
‑
78；夏皮罗(Shapiro)等人,英国皇家学会学报B辑:生物科学(Proc Biol Sci)2019,286(1909),20191334)。最后，发现ELQ化合物对线虫类多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)具有有效的低剂量抑制作用，所述多房棘球绦虫是对其宿主，包含人来说可能致命的狐狸传播的绦虫(若芬那(Rufener)等人,国际寄生虫学杂志
‑
药物和药物抗性(Int J Parasitol Drugs Drug Resist)2018,8(3),440
‑
450)。
[0008]由于其良好的性质和广泛的活性，ELQ化合物类别可以产生针对一系列重大人类和动物病痛的有效、安全的治疗。其中，疟疾是一种特别严重且普遍的人类疾病。仅在2019年，其影响了全世界2.29亿人，并且造成409,000例死亡(世界疟疾报告2020：20年全球进展和挑战(World malaria report 2020:20years of global progress and challenges)；世界卫生组织：日内瓦(World Health Organization:Geneva),2020)。ELQ
‑
300，呈前药ELQ
‑
331形式，近来已被疟疾药品事业会(Medicines for Malaria Venture)接受作为潜在用于预防和治疗疟疾的临床前候选物(弗鲁(Frueh)等人,ACS传染病2017,3(10),728
‑
735)。另一方面，ELQ
‑
316和其前药针对刚地弓形虫和微小巴贝西虫具有最大效力。弓形虫病可能感染了多达三分之一的人类；对免疫受损的个体来说，这种感染可能是严重的，并且在怀孕期间感染可能对胎儿造成伤害(阿尔迪(Alday)等人,药物设计开发与治疗(Drug Des Devel Ther)2017,11,273
‑
293,比格纳(Bigna)等人,科学报告(Sci Rep)2020,10(1),12102)。巴贝西虫病影响人类和牲畜，并且连同新孢子虫病(neosporosis)和贝诺孢子虫病(besnoitiosis)一起成为畜牧业的重大问题(希尔瓦等人,寄生虫和载体2020,13(1),606；穆勒等人,国际寄生虫学杂志2017,47(12),801
‑
809；埃伯哈德等人,兽医科学前沿2020,7,96)。如果这一系列的化合物要成为实际药物候选物，则需要一种适于工业规模生产的合成途径。
[0009]用于制备嗯多辛样喹诺酮化合物的合成途径可见于美国专利第8,598,354号(瑞克伊(Riscoe)等人)、第9,206,131号(瑞克伊等人)、第10,532,983号(瑞克伊等人)、第10,584,098号(瑞克伊等人)和美国专利公开第2017/127820号(马内奇(Manetsch)等人)。另外的描述见于文章喹诺酮
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式(I)化合物的方法，其中：R1选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；R2选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；R3选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；R4选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；R5选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；并且R6选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；所述方法包括以下步骤：a)使任选地经取代的R4、R5和R6如上文所定义的式(A)酚化合物与式(B)2
‑
(4
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溴苯基)乙酸烷基酯化合物发生反应以产生任选地经取代的式(C)2
‑
(4
‑
苯氧基苯基)乙酸烷基酯化合物b)用非亲核碱和乙酸酐处理所述式(C)化合物以制备式(D)化合物
c)用酸处理所述式(D)化合物以制备式(E)化合物d)使所述式(E)化合物与任选地经取代的式(F)苯胺化合物发生反应以制备式(G)化合物以及e)在约150℃至约300℃的温度下加热所述式(G)化合物以制备所述式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中：R1选自以下群组：H和F；R2选自以下群组：H、F和Cl；R3选自以下群组：H、F和
–
OCH3；并且R4、R5和R6各自独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
‑
CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3。3.一种制备式(C)化合物的方法，所述方法包括使任选地经取代的R4、R5和R6如上文所定义的式(A)酚化合物与式(B)2
‑
(4
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溴苯基)乙酸烷基酯化合物发生反应。4.一种用于制备式(D)化合物的方法，
所述方法包括用非亲核碱和乙酸酐处理上文的所述式(C)化合物。5.一种制备式(E)化合物的方法，所述方法包括使式(D)化合物与酸发生反应。6.一种用于制备式(G)化合物的方法，其中：R1选自以下群组：H和F；R2选自以下群组：H、F和Cl；并且R3选自以下群组：H、F和
–
OCH3；所述方法包括使所述式(E)化合物与任选地经取代的苯胺式(F)化合物发生反应。7.一种制备式(I)化合物的方法，
其中：R1选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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OCH3、
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SF5和
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CH3；R2选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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SF5和
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CH3；R3选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；R4选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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SF5和
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CH3；R5选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；并且R6选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；所述方法包括处理式(G)化合物直至达到约150℃至约300℃的温度，并持续有效制备所述式(I)化合物的时间段。8.根据权利要求7所述的方法，其中：R1选自以下群组：H和F；R2选自以下群组：H、F和Cl；并且R3、R4、R5和R6中的每一者独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3。9.根据权利要求7所述的方法，其中：R1选自以下群组：H和F；R2选自以下群组：H、F和Cl；R3选自以下群组：H、F和
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OCH3；并且R4、R5和R6中的每一者独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3。10.一种式(C
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1)化合物，其中R4、R5和R6各自独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；并且R7为C1‑
C6烷基；条件是当R7为甲基时，R4、R5和R6中的至少一者不是H。11.根据权利要求7所述的化合物，其中R5为
‑
OCF3；R4和R6各自独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
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CH2F、
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CHF2、
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CF3、
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OCH3、
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OCH2F、
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OCHF2、
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OCF3、
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SF5和
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CH3；并且R7为C1‑
C6烷基。12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中R5为
‑
OCF3；R4和R6各自为H；并且R7为C1‑
C6烷基。13.根据权利要求10至12中任一权利要求所述的化合物，其具有以下结构：14.一种式(D
‑
1)化合物，其中：R4、R5和R6各自独立地选自以下群组：H、F、Cl、Br、CN、
‑
OCH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
SF5和
‑
CH3；并且R7为C1‑
C6烷基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5为
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O...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：美国政府退伍军人事务部，
类型：发明
国别省市：