一种活性氧敏感材料及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种活性氧敏感材料及其制备方法与应用，该活性氧敏感材料包括式I所示的化合物。本发明专利技术中的活性氧敏感材料安全无毒，可与活性氧反应分解，采用该材料包覆药物，可以实现根据活性氧的量缓释药物的目的，实现药物的控释。此外，本发明专利技术中的活性氧敏感材料还可以中和心肌梗死局部高的ROS从而抑制炎症反应。反应。反应。

【技术实现步骤摘要】
一种活性氧敏感材料及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种活性氧敏感材料及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]急性心肌梗死(myocardial infarction，MI)是世界范围内人类死亡的主要原因之一，心肌梗死后导致左心室(LV)负性重构和进行性心力衰竭是其中的关键问题。在MI的早期阶段，梗死区心肌细胞外基质(ECM)的降解导致进行性心室壁变薄和心室扩张。随后，修复性心肌纤维化和非收缩性瘢痕形成，导致心肌顺应性降低和充盈障碍。左心室收缩和舒张功能受损的心脏结构和功能变化称为LV重塑，其增加与MI后心力衰竭相关的死亡率。目前在临床上预防MI后LV重塑的方法，包括药物治疗和医疗器械植入，但这些方法的临床疗效有限。一旦发生严重的不可逆心力衰竭，心脏移植是唯一的选择。因此，迫切需要新的方法来改善MI后的心脏修复。在心肌梗死后初期几小时，心肌细胞急性缺血缺氧，细胞发生拉伸、波浪状形态变化；在MI发生后数小时，中性粒细胞首先浸润到梗死区域，在MI后24h内，梗死区域即有大量中性粒细胞浸润，第3天达高峰，中性粒细胞通过表达大量的促炎介质，如IL
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12、TNF
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α等并释放大量的活性氧，促进炎症进展，此时是坏死凝固的高潮；随后，坏死肌细胞的解体，肉芽组织的形成，坏死区域被胶原纤维、巨噬细胞和成纤维细胞取代，纤维瘢痕组织形成，瘢痕内细胞较少，胶原纤维丰富。目前大量研究验证了以上过程，心肌纤维化与炎症细胞因子和趋化因子、活性氧、基质蛋白和生长因子等密切相关。
[0003]现有临床药物治疗心肌梗死大部分采用口服或静脉给药，但通过口服或静脉给药，药物会在血流中被迅速“冲走”，无法实现心梗局部蓄积，从而造成现有临床药物在治疗心肌梗死时效果无法达到要求，这一缺点极大的限制了其临床应用。心包是一个双壁囊，可防止感染并为心脏提供润滑。两层之间的空间为心包腔，心包腔充满心包液，直接注射递送药物、外泌体或生长因子到心包腔(IPC)已被用于实验性心脏修复。成功的IPC注射需要使用生物材料，以便治疗剂可以“保持”在心包内以持续释放治疗剂。水凝胶是一种常用的药物载体，当药物被直接包裹在水凝胶中，采用IPC注射时，药物释放速度过快，无法实现缓释效果，而且，心肌梗死的严重程度因患者而异，需要有经验的医生掌握用药剂量，对医生的经验具有极大的依赖性，若注射的药物较多，也将对心包腔产生一定的负荷。因此，如果开发一种可以单次注射给药的药物，但是可以根据心肌梗塞的严重程度实现控释，这样即可解决药物释放速率过快的问题，也能解决针对不同程度的心肌梗死患者针对性给药的问题。另外，心肌梗死后梗死区局部ROS(reactive oxygen species，活性氧)快速积累和持续产生，局部高水平活性氧可导致炎症等一系列病理反应。心肌梗死严重时，梗死区会产生较多的ROS，轻度心肌梗死时，会产生较少的ROS，如果将心肌梗死产生的ROS作为药物释放触发剂，就有必要开发一种活性氧敏感材料。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供一种活性氧敏感材
料。
[0005]本专利技术的目的之二在于提供一种活性氧敏感材料的制备方法。
[0006]本专利技术的目的之三在于提供一种基于活性氧敏感材料的递药载体。
[0007]本专利技术的目的之四在于提供一种药物组合物。
[0008]本专利技术的目的之五在于提供一种药物组合物的制备方法。
[0009]本专利技术的目的之六在于提供一种活性氧敏感材料在制备治疗心肌梗塞药物中的应用。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0011]本专利技术的第一个方面提供了一种活性氧敏感材料，所述活性氧敏感材料包括式I所示的聚合物：
[0012][0013]其中，n为10～15。
[0014]优选地，所述n为11～14；进一步优选地，所述n为12～14；再进一步优选地，所述n为13。
[0015]优选地，所述活性氧敏感材料的重均分子量为3～4kDa；进一步优选地，所述活性氧敏感材料的重均分子量为3.7kDa。
[0016]本专利技术的第二个方面提供了本专利技术第一个方面提供的活性氧敏感材料的制备方法，包括以下步骤：
[0017]使和L
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赖氨酸二异氰酸酯聚合反应，制得所述活性氧敏感材料。
[0018]优选地，所述聚合反应温度为45～55℃；进一步优选地，所述聚合反应温度为48～53℃。
[0019]优选地，所述聚合反应时间为20～30h；进一步优选地，所述聚合反应时间为22～26h。
[0020]优选地，所述制备方法还包括将聚合反应产物透析的步骤；进一步优选地，所述制备方法还包括将聚合反应产物在截留分子量为10KDa的透析膜中透析的步骤。
[0021]优选地，所述制备方法还包括减压冷冻干燥的步骤；所述减压冷冻干燥的步骤位于将聚合反应产物透析的步骤之后。
[0022]本专利技术的第三个方面提供了一种基于活性氧敏感材料的递药载体，包括本专利技术第一个方面提供的活性氧敏感材料。
[0023]本专利技术的第四个方面在于提供一种药物组合物，包括载药微球，所述载药微球包括本专利技术第一个方面提供的活性氧敏感材料和药物，所述活性氧敏感材料包覆在药物的外部。
[0024]优选地，所述药物组合物还包括温敏凝胶基质，所述载药微球分布在温敏凝胶基质中。
[0025]优选地，所述药物为治疗心肌梗死的药物。
[0026]优选地，所述治疗心肌梗死的药物包括丹参酮IIA、抗血小板药物(例如阿司匹林，氯吡格雷等)，抗凝药物(肝素，比伐卢定等)，溶栓剂(阿替普酶，替奈普酶，尿激酶，重组人尿激酶原等)，降脂药物(他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂)，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体抑制剂，β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，硝酸酯类药物，磷酸酯酶抑制剂，利尿剂，肾素
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血管紧张素
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醛固酮系统(RAS)拮抗剂，心肌能量优化剂，改善缺血组织代谢的药物，自由基清除剂等；进一步优选地，所述治疗心肌梗死的药物为丹参酮IIA。
[0027]优选地，所述载药微球为核壳结构；所述载药微球的壳为活性氧敏感材料；所述载药微球的核为治疗心肌梗死的药物。
[0028]优选地，所述治疗心肌梗死的药物的用量为治疗有效量。
[0029]优选地，所述温敏凝胶基质包括PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物。PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物可形成用于药物递送的温敏凝胶基质。在低温下，PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物呈液体状态，可将药物混入聚合物溶液中，方便注射。当温度达到体温时，PLGA
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PEG
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PLGA三嵌段共聚物自动转化为粘性凝胶，形成原位储库实现本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性氧敏感材料，其特征在于：所述活性氧敏感材料包括式I所示的聚合物：其中，n为10～15。2.根据权利要求1所述的活性氧敏感材料，其特征在于：所述活性氧敏感材料的重均分子量为3～4kDa。3.权利要求1或2所述活性氧敏感材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：使和L
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赖氨酸二异氰酸酯聚合反应，制得所述活性氧敏感材料。4.一种基于活性氧敏感材料的递药载体，其特征在于：包括权利要求1或2所述的活性氧敏感材料。5.一种药物组合物，其特征在于：包括载药微球，所述载药微球包括权利要求1或2所述的活性氧敏感材料和药物，所述活性氧敏感材料包覆在药物的外部。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：于玲，毛帅，张敏州，喻志强，
申请(专利权)人：广东省中医院广州中医药大学第二附属医院，广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：