一类联芳环类制造技术

本发明专利技术公开了一类联芳环类

【技术实现步骤摘要】
一类联芳环类BET抑制剂及合成方法与用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类联芳环类
BET
抑制剂及合成方法与用途
。

技术介绍

[0002]表观遗传靶点溴结构域和超末端结构域
(BET)
蛋白家族在肿瘤及炎症治疗中是一个极其重要的靶点
。BET
蛋白家族包含4种亚型，分别是
BRD2、BRD3、BRD4
和
BRDT。BET
家族蛋白都包含了两个高度保守的
N
端串联溴构域
BD1
和
BD2
，以
BRD4
为例，
BRD4 N
末端第一个溴结构域以
BRD4(1)
表示，
BRD4 N
末端第二个溴结构域以
BRD4(2)
表示
。BET
蛋白通过溴结构域识别组蛋白和其它蛋白的乙酰化赖氨酸残基，在调控基因表达和控制细胞生长方面起着重要作用
。
人类许多疾病都与
BET
蛋白过表达有密切的联系，如肿瘤
、
炎症性疾病
、
自身免疫性疾病及病毒感染等
。
开发
BET
蛋白抑制剂在抗肿瘤和抗炎等领域有着极大的价值因而被各大制药公司和研究机构广泛研究
。
[0003]为了提供更优前景的
BET
抑制剂，特提出本专利技术创造
。

技术实现思路

[0004]本专利技术第一目的在于提供一类联芳环结构的化合物，第二目的在于提供该类联芳环结构化合物的制备方法，第三目的在于在于提供该类联芳环结构化合物的用途
。
[0005]本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：
[0006]一类联芳环结构的化合物，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]A
环选自苯基
、5
‑
10
元芳杂基；
R
a
独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑3烷氧基；
n
＝1‑5；
B
环选自5‑
10
元芳杂基，
R
b
独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑3烷氧基；
m
＝1‑5；
[0010]R1、R2、R3、R4独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C1‑3烷氧基
、
‑
S(O)
p
R
*
、
‑
NRR
*
S(O)
p
R
*
、
‑
NRR
*
S(O)
p
NRR
*
、
‑
C(O)OR
*
、
‑
C(O)R
*
、
‑
OC(O)R
*
、
‑
OC(O)NRR
*
、
‑
NRC(O)R
*
、
‑
NRC(O)NRR
*
、
‑
C(O)NRR
*
、
‑
NRR
*
、
‑
OR
*
、
‑
SR
*
；
R
和
R
*
独立选自氢
、C1‑5烷基
、C2‑6烯基
、C2‑6烯基
、C2‑6炔基，或者
R
和
R
*
与它们连接的氮原子形成4‑7元杂环烷基；
p
＝1或
2。
[0011]优选地，所述药学上可接受的盐为式Ⅰ化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括氯化氢
、
硫酸
、
溴化氢
、
草酸
、
柠檬酸
、
琥珀酸
、
酒石酸
、
磷酸
、
马来酸
、
甲磺酸
、
苯磺酸和对甲
苯磺酸
。
[0012]一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标1～目标
14
所示，合成路线如下：
[0013][0014]一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标
15
～目标
20
所示，合成路线如下：
[0015][0016]一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标
21
～目标
24
所示，合成路线如下：
[0017][0018]一种上述化合物的合成方法，化合物结构如目标
25
～目标
30
所示，合成路线如下：
[0019][0020]上述化合物用于制备
BET
抑制剂药物的用途
。
[0021]上述化合物用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物的用途
。
[0022]优选地，所述抗肿瘤药物中还含有其它抗肿瘤成分，所述其它抗肿瘤成分为
PARP
抑制剂
、CDK4/6
抑制剂
、ATR
抑制剂
、PD
‑1抗体或小分子抑制剂
、PD
‑
L1
抗体或小分子抑制剂
、EZH2
抑制剂或
AR
抑制剂
。
[0023]有益效果：
[0024]本专利技术提供的联芳环结构的化合物结构新颖，对
BET
蛋白具有优异的抑制作用
。
本领域技术人员知道，
BET
蛋白为肿瘤或炎症治疗的靶点，因此，本专利技术提供的联芳环结构的化合物可以单独用于制备抗肿瘤药物或抗炎症药物，也可以与其他抗肿瘤成分联合用于制备抗肿瘤药物，如
PARP
抑制剂
、CDK4/6
抑制剂
、ATR
抑制剂
、PD
‑1抗体或小分子抑制剂
、PD
‑
L1
抗体或小分子抑制剂
、EZH2
抑制剂或
AR
抑制剂
。
附图说明
[0025]图1为实施例
26
与
PARP
抑制剂联合用药对乳腺癌和卵巢癌细胞增殖的抑制作用
。
具体实施方式...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一类联芳环结构的化合物，其特征在于，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：
A
环选自苯基
、5
‑
10
元芳杂基；
R
a
独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑3烷氧基；
n
＝1‑5；
B
环选自5‑
10
元芳杂基，
R
b
独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑3烷氧基；
m
＝1‑5；
R1、R2、R3、R4独立选自氢
、
卤素
、C1‑5烷基
、C1‑3烷氧基
、
‑
S(O)
p
R
*
、
‑
NRR
*
S(O)
p
R
*
、
‑
NRR
*
S(O)
p
NRR
*
、
‑
C(O)OR
*
、
‑
C(O)R
*
、
‑
OC(O)R
*
、
‑
OC(O)NRR
*
、
‑
NRC(O)R
*
、
‑
NRC(O)NRR
*
、
‑
C(O)NRR
*
、
‑
NRR
*
、
‑
OR
*
、
‑
SR
*
；
R
和
R
*
独立选自氢
、C1‑5烷基
、C2‑6烯基

【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，姜正羽，陈学涛，孟凡莹，郭小可，徐晓莉，王磊，金雨辉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：