检测多种类型的癌症的存在或不存在制造技术

本文提供了用于从生物样品中筛查多种类型的癌症的技术，并且具体而言，但非排他性地，提供了用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中同时检测多种类型的癌症(例如，肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫癌)的存在的方法、组合物和相关用途。和相关用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】检测多种类型的癌症的存在或不存在
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2021年1月29日提交的美国临时专利申请63/143,611和2021年11月12日提交的美国临时专利申请63/278,889的优先权，这两个临时专利申请据此以引用的方式整体并入。


[0003]本文提供了用于从生物样品中筛查多种类型的癌症的技术。具体而言，所提供的涉及用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中同时检测多种类型的癌症(例如，肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫癌)的存在的方法、组合物和相关用途。

技术介绍

[0004]很多时候，医疗保健专业人员只能在症状出现后才能做出癌症诊断——此时进行治疗性处理可能为时已晚。筛查项目，诸如针对宫颈癌的巴氏涂片检查和针对乳腺癌的乳房X光检查，旨在通过早期检测癌症来克服这一问题。然而，此类测试通常仅适用于一小部分人群(风险最高的人群)，仅限于少数癌症，并且依从率各异。这些方法也可以是侵入性的或令人不舒服的，这可以阻碍参与。
[0005]因此，迫切需要改进的诊断工具来从单个生物样品中检测多种类型的癌症。
[0006]本专利技术解决了这种需要。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于从生物样品中筛查多种类型的癌症的技术，具体而言，但非排他性地，提供了用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中同时检测多种类型的癌症(例如，肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫癌)的存在的方法、组合物和相关用途。
[0008]事实上，如实施例I中所述，在本专利技术的鉴定实施方案过程中进行的实验鉴定出甲基化DNA标志物(MDM)的集合、蛋白质标志物的集合以及MDM和蛋白质标志物的组合，所述MDM和所述蛋白质标志物用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中同时检测多种类型的癌症(例如，肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、子宫癌)的存在。
[0009]具体而言，此类实验鉴定出以下MDM和蛋白质标志物的组合以及/或者MDM和蛋白质标志物组，所述MDM和所述蛋白质标志物用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中检测多种类型的癌
症(例如，肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、子宫癌)：
[0010]甲基化DNA标志物：FAIM2、CDO1、SIM2、CHST_7890、SFMBT2、PPP2R5C、ARHGEF4、TSPYL5、ZNF671、B3GALT6、FER1L4、HOXB2、BARX1、TBX1、SHOX2、EMX1、CLEC11A、HOXA1、GRIN2D、CAPN2、NDRG4、TRH、PRKCB、SHISA9、ZNF781、ST8SIA1、IFFO1、HOXA9、HOPX、OSR2、QKI、RYR2、GPRIN1、ZNF569、CD1D、NTRK3、VAV3和FAM59B(参见，图3、表5、13和14，实施例I)；
[0011]甲基化DNA标志物：FAIM2、CDO1、SIM2、CHST_7890、SFMBT2、PPP2R5C、ARHGEF4、TSPYL5、ZNF671、B3GALT6、FER1L4、HOXB2、BARX1、TBX1、SHOX2、EMX1、CLEC11A、HOXA1、GRIN2D、CAPN2、NDRG4、TRH、PRKCB、SHISA9、ZNF781和ST8SIA1(参见，图3，实施例I)；
[0012]甲基化DNA标志物：GRIN2D、SHOX2、ZNF671、SIM2、TRH、CAPN2、CHST2_7890、FER1L4、FAIM2、PPP2R5C、TSPYL5、NDRG4、ZNF781、IFFO1、HOXA9和HOPX(参见，表5，实施例I)；
[0013]甲基化DNA标志物：GRIN2D、SHOX2、ZNF671、SIM2、TRH、CAPN2、CHST2_7890、FER1L4、FAIM2、PPP2R5C、TSPYL5、NDRG4、ZNF781、CDO1、EMX1、PRKCB、SFMBT2、ST8SIA1、HOXA1、HOXB2、BARX1、CLEC11A、ARHGEF4、IFFO1、HOXA9、OSR2、QKI、RYR2、GPRIN1、ZNF569、SHISA9、CD1D、NTRK3、VAV3和FAM59B(参见，表13和14，实施例I)；
[0014]甲基化DNA标志物：FAIM2、CHST2、ZNF671、GRIN2D、CDO1(参见，图3和实施例I)；
[0015]甲基化DNA标志物：ZNF671、GRIN2D、NDGR4、SHOX2、B3GALT6(参见，实施例I)；
[0016]甲基化DNA标志物：CDO1、GRIN2D、SHOX2、OSR2、QKI、SIM2、TRH、CAPN2、SFMBT2、CHST2、ST8SIA1、HOXA1、FER1L4、FAIM2、IFFO1、EMX1、ZNF671、PRKCB、HOXB2、BARX1、PPP2R5C和TSPYL5(参见，实施例I)；
[0017]蛋白质标志物：CEA、CA125、CA19.9、AFP和CA
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3(参见，实施例I)；
[0018]蛋白质标志物：CEA、CA125和CA19.9(参见，图2和实施例I)；以及
[0019]蛋白质标志物：CEA、CA125、CA19.9和AFP(参见，图4和实施例I)。
[0020]如本文所述，所述技术提供了甲基化DNA标志物(MDM)的集合及其子集(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38个的集合)、蛋白质标志物的集合(例如，2、3、4、5个的集合)以及MDM和蛋白质标志物的组合，所述MDM和所述蛋白质标志物用于从生物样品(例如，粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品)中同时检测多种类型的癌症的存在。
[0021]在某些实施方案中，提供了用于表征生物样品，例如来自人类受试者的生物样品的方法，所述方法包括以下一项或两项：
[0022]a)测量所述生物样品中的一个或多个甲基化标志物的甲基化水平，所述甲基化标志物选自：FAIM2、CDO1、SIM2、CHST_7890、SFMBT2、P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于表征生物样品的方法，其包括：a)测量所述生物样品中的一个或多个甲基化标志物的甲基化水平，所述甲基化标志物选自：FAIM2、CDO1、SIM2、CHST_7890、SFMBT2、PPP2R5C、ARHGEF4、TSPYL5、ZNF671、B3GALT6、FER1L4、HOXB2、BARX1、TBX1、SHOX2、EMX1、CLEC11A、HOXA1、GRIN2D、CAPN2、NDRG4、TRH、PRKCB、SHISA9、ZNF781、ST8SIA1、IFFO1、HOXA9、HOPX、OSR2、QKI、RYR2、GPRIN1、ZNF569、CD1D、NTRK3、VAV3和FAM59B；其中测量一个或多个甲基化标志物的甲基化水平包括使用以甲基化特异性方式修饰DNA的试剂来处理来自所述生物样品的DNA；以及b)测量所述生物样品中的一个或多个蛋白质标志物的表达和/或活性水平，所述蛋白质标志物选自CEA、CA125、CA19.9、AFP和CA
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3。2.如权利要求1所述的方法，其中如果测量了一个或多个甲基化标志物的甲基化水平，则将所测量的所述一个或多个甲基化标志物的甲基化水平与无特定类型的癌症的对照样品中的相应的一个或多个甲基化标志物的甲基化水平进行比较；和/或其中如果测量了一个或多个蛋白质标志物的表达和/或活性水平，则将所测量的所述一个或多个蛋白质标志物的表达和/或活性水平与无特定类型的癌症的对照样品中的相应的一个或多个蛋白质标志物的表达和/或活性水平进行比较。3.如权利要求2所述的方法，其还包括当满足以下一项或两项时确定所述个体患有多于一种类型的癌症：i)在所述一个或多个甲基化标志物中测量的所述甲基化水平高于在相应的对照样品中测量的所述甲基化水平；以及ii)一个或多个蛋白质标志物的表达和/或活性水平高于在相应的对照样品中测量的表达和/或活性水平。4.如权利要求3所述的方法，其中所述多于一种类型的癌症是任何类型的癌症。5.如权利要求3所述的方法，其中所述多于一种类型的癌症选自肝癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫癌。6.如权利要求1所述的方法，其中所述以甲基化特异性方式修饰DNA的试剂是硼烷还原剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述硼烷还原剂是2
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甲基吡啶硼烷。8.如权利要求1所述的方法，其中所述以甲基化特异性方式修饰DNA的试剂包括甲基化敏感性限制酶、甲基化依赖性限制酶和亚硫酸氢盐试剂中的一种或多种。9.如权利要求1所述的方法，其中所述以甲基化特异性方式修饰DNA的试剂是亚硫酸氢盐试剂，并且所述处理产生亚硫酸氢盐处理的DNA。10.如权利要求7所述的方法，其中用对所述一个或多个甲基化标志物具有特异性的引物的集合来扩增所述处理的DNA。11.如权利要求10所述的方法，其中对所述一个或多个甲基化标志物具有特异性的引物的集合选自表2中列举的组。12.如权利要求10所述的方法，其中对所述一个或多个甲基化标志物具有特异性的引物的集合能够结合由表2中列举的特异性甲基化标志物基因的引物序列结合的扩增子，其中所述由表2中列举的甲基化标志物基因的引物序列结合的扩增子是表1中列举的甲基化
标志物的遗传区域的至少一部分。13.如权利要求10的方法，其中对所述一个或多个甲基化标志物具有特异性的引物的集合是特异性结合包含表1中列举的甲基化标志物的染色体坐标的遗传区域的至少一部分的引物的集合。14.如权利要求1所述的方法，其中测量一个或多个甲基化标志物的甲基化水平包括多重扩增。15.如权利要求1所述的方法，其中测量一个或多个甲基化标志物的甲基化水平包括使用一种或多种选自由以下各项组成的组的方法：甲基化特异性PCR、定量甲基化特异性PCR、甲基化特异性DNA限制酶分析、定量亚硫酸氢盐焦磷酸测序、瓣核酸内切酶测定法、PCR
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瓣测定法和亚硫酸氢盐基因组测序PCR。16.如权利要求1所述的方法，其中测量一个或多个甲基化标志物的甲基化水平包括测量所述一个或多个甲基化标志物的CpG位点的甲基化。17.如权利要求16所述的方法，其中所述CpG位点存在于编码区或调控区中。18.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个甲基化标志物由表1中所示的基因组坐标描述。19.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是粪便样品、组织样品、器官分泌物样品、CSF样品、唾液样品、血液样品、血浆样品或尿液样品。20.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品来自人类受试者。21.如权利要求20所述的方法，其中所述人类受试者患有或疑似患有癌症。22.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个甲基化标志物选自以下组中的一者：FAIM2、CDO1、SIM2、CHST_7890、SFMBT2、PPP2R5C、ARHGEF4、TSPYL5、ZNF671、B3GALT6、FER1L4、HOXB2、BARX1、TBX1、SHOX2、EMX1、CLEC11A、HOXA1、GRIN2D、CAPN2、NDRG4、TRH、PRKCB、SHISA9、ZNF781和ST8SIA1；GRIN2D、SHOX2、ZNF671、SIM2、TRH、CAPN2、CHST2_7890、FER1L4、FAIM2、PPP2R5C、TSPYL5、NDRG4、ZNF781、IFFO1、HOXA9和HOPX；GRIN2D、SHOX2、ZNF671、SIM2、TRH、CAPN2、CHST2_7890、FER1L4、FAIM2、PPP2R5C、TSPYL5、NDRG4、ZNF781、CDO1、EMX1、PRKCB、SFMBT2、ST8SIA1、HOXA1、HOXB2、BARX1、CLEC11A、ARHGEF4、IFFO1、HOXA9、OSR2、QKI、RYR2、GPRIN1、ZNF569、SHISA9、CD1D、NTRK3、VAV3和FAM59B；CDO1、GRIN2D、SHOX2、OSR2、QKI、SIM2、TRH、CAPN2、SFMBT2、CHST2、ST8SIA1、HOX...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：精密科学公司，
类型：发明
国别省市：