KRAS突变型癌症的治疗制造技术

本文的公开内容提供了用于治疗KRAS突变型癌症的组合疗法。本公开提供了CDK抑制剂，例如由式I表示的CDK抑制剂，或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂，例如抗癌剂的组合疗法。例如抗癌剂的组合疗法。例如抗癌剂的组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】KRAS突变型癌症的治疗


[0001]本公开提供了包含CDK抑制剂沃鲁西林的新型组合疗法。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请是要求于2020年11月19日提交的美国临时申请第63/115,969号、于2021年2月26日提交的美国临时申请第63/154,652号、于2021年3月9日提交的美国临时申请第63/158,849号以及于2021年4月10日提交的美国临时申请第63/173,361号的优先权的国际申请，所述美国临时申请中的每个美国临时申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0004]在任何特定时间，许多癌症相关治疗剂处于I期或II期临床试验和评估中；然而，其中大多数将不能取得进展。事实上，估计90％以上的癌症相关治疗剂将使I期或II期临床试验评估失败。III期试验的失败率几乎是50％，并且从发现到III期试验的新药开发成本在8亿美元至17亿美元之间并且可能需要八至十年。
[0005]另外，许多患者甚至对已证实有效的标准药物也无应答。由于目前尚不清楚或难以评估的原因，个体患者可能对标准药物疗法无应答。在一些情况下，药物组合的施用在治疗癌症方面可能比单独施用的药物更有效。这些药物组合可以协同作用以增强药物的抗癌活性。在一些情况下，当与另外的药物疗法组合时，非特别有效的药物可能找到新的和非预期的用途。

技术实现思路

[0006]一方面，本公开提供了一种治疗KRAS突变型癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的由式I表示的CDK抑制剂：
>[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中：
[0009]R1是任选地经取代的苯基；
[0010]R2和R3各自独立地选自羟基和OR8，其中R8是任选地经取代的C1‑
C
10
‑
烷基；
[0011]R4是任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基；并且
[0012]R9是氢或任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基。
[0013]在某些方面，本公开提供了一种治疗KRAS突变型癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的由式I表示的CDK抑制剂：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中：
[0016]R1是任选地经取代的苯基；
[0017]R2和R3各自独立地选自羟基和OR8，其中R8是任选地经取代的C1‑
C
10
‑
烷基；
[0018]R4是任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基；并且
[0019]R9是氢或任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基；
[0020]以及治疗有效量的另外的治疗剂。在某些实施例中，癌症是血癌。
[0021]在某些实施例中，式I化合物由式Ia：
[0022][0023]或其药学上可接受的盐表示。
[0024]在某些实施例中，对于式I或Ia的化合物或盐，R1任选地被一个或多个独立地选自羟基、氰基、卤素、氨基、C1‑
C4‑
烷基、C1‑
C4‑
烷氧基、C1‑
C4‑
羟烷基、C1‑
C4‑
卤代烷基和硝基的取代基取代。在某些实施例中，R1被一个或多个独立地选自卤素和C1‑
C4‑
卤代烷基的取代基取代。在某些实施例中，R1是2
‑
氯
‑4‑
三氟甲基苯基。
[0025]在某些实施例中，对于式I或Ia的化合物或盐，R2和R3各自独立地选自羟基和OR8，其中R8是任选地被一个或多个独立地选自羟基、氰基、卤素、氨基、＝O、＝S、C1‑
C4‑
烷氧基和硝基的取代基取代的C1‑
C
10
‑
烷基。在某些实施例中，R2和R3各自是羟基。
[0026]在某些实施例中，对于式I或Ia的化合物或盐，R4是被一个或多个选自羟基、氰基、卤素、氨基、＝O、＝S、C1‑
C4‑
烷氧基和硝基的取代基取代的C1‑
C4‑
烷基。在某些实施例中，R4是被一个或多个选自羟基、氰基、卤素、氨基、＝O、＝S、C1‑
C4‑
烷氧基和硝基的取代基取代的C1‑
C4‑
烷基。在某些实施例中，R4是2
‑
羟甲基。
[0027]在某些实施例中，对于式I或Ia的化合物或盐，R9是任选地被羟基、氰基、卤素、氨基、＝O、＝S、C1‑
C4‑
烷氧基和硝基取代的C1‑
C4‑
烷基。在某些实施例中，R9是甲基。在某些实施例中，式I化合物由式Ib：
[0028][0029]或其药学上可接受的盐表示。
[0030]在某些实施例中，本文所描述的方法的血癌选自急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞淋巴瘤(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。所述血癌可以是弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病或慢性淋巴细胞白血病。
[0031]对于本文所描述的某些方法，所述CDK抑制剂和另外的治疗剂可以同时施用。对于本文所描述的方法，所述CDK抑制剂和另外的治疗剂可以在彼此约12小时内，如彼此约5小时内顺序施用。
[0032]对于本文所描述的某些方法，所述CDK抑制剂和另外的治疗剂可以在药物组合物中共同调配。
[0033]对于本文所描述的某些方法，所述CDK抑制剂和另外的治疗剂可以每天、每隔一天或每三天施用。
[0034]在某些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的由式I表示的CDK抑制剂：
[0035][0036]或其药学上可接受的盐，其中：
[0037]R1是任选地经取代的苯基；
[0038]R2和R3各自独立地选自羟基和OR8，其中R8是任选地经取代的C1‑
C
10
‑
烷基；
[0039]R4是任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基；并且
[0040]R9是氢或任选地经取代的C1‑
C4‑
烷基；
[0041]治疗有效量的另外的治疗剂和药学上可接受的赋形剂。
[0042]在某些实施例中，所述式I的化合物或盐由式Ia表示：
[0043][0044]对于本文所描述的组合物，对于式I或Ia的化合物或盐，R1可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、氰基、卤素、氨基、C1‑
C4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗KRAS突变型癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式Ib化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括另外的治疗剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗剂是抗癌剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗癌剂选自索托拉西(Sotorasib)(AMG510)、阿达格拉西布(Adagrasib)(MRTX849)、安范塞替(Onvansertib)、沃拉塞替(Volasertib)和ME
‑
344。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗癌剂选自KRAS抑制剂、TKI+RAF抑制剂、RAF抑制剂、RAF+MEK抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述KRAS突变型癌症的特征在于选自G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13C、G13D和Q61H的突变。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞淋巴瘤(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、食道癌和卵巢癌。9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症选自NSCLC、SCLC、CRC、胰腺癌、TNBC、黑色素瘤、乳腺癌和肝癌。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式Ib化合物的所述盐是(+)
‑
反式
‑2‑
(2
‑
氯
‑4‑
三氟甲基苯基)
‑
5,7
‑
二羟基
‑8‑
(2
‑
羟甲基
‑1‑
甲基
‑
吡咯烷
‑3‑
基)
‑
色烯
‑4‑
酮盐酸盐。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式Ib化合物以晶体形式施用。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述晶体形式的特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包含选自7.30
°±
0.2
°
、13.58
°±
0.2
°
、14.06
°±
0.2
°
、15.18
°±
0.2
°
、15.66
°±
0.2
°
、17.50
°±
0.2
°
、18.94
°±
0.2
°
、19.54
°±
0.2
°
、22.22
°±
0.2
°
、23.38
°±
0.2
°
、24.10
°±
0.2
°
、24.98
°±
0.2
°
、25.94
°±
0.2
°
、27.26
°±
0.2
°
、28.50
°±
0.2
°
和32.82
°±
0.2
°
2θ的一个或多个峰。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述晶体形式包括所述式Ib化合物的丙二酸盐、
所述式Ib化合物的水合丙二酸盐或所述式Ib化合物的无水丙二酸盐。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述晶体形式的特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包含选自5.06
°±
0.2
°
、6.42
°±
0.2
°
、9.34
°±
0.2
°
、10.14
°±
0.2
°
、12.30
°±
0.2
°
、13.66
°±
0.2
°
、14.14
°±
0.2
°
、15.82
°±
0.2
°
、17.02
°±
0.2
°
、19.74
°±
0.2
°
、20.38
°±
0.2
°
、21.82
°±
0.2
°
、22.66
°±
0.2
°
、24.62
°±
0.2
°
、25.78
°±
0.2
°
、26.58
°±
0.2
°
、28.66
°±
0.2
°
和29.98
°±
0.2
°
2θ的一个或多个峰。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述晶体形式包括所述式Ib化合物的二苯甲酰酒石酸盐、所述式Ib化合物的无水二苯甲酰酒石酸盐或所述式Ib化合物的水合二苯甲酰酒石酸盐。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述晶体的特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包含选自4.94
°±
0.2
°
、6.78
°±
0.2
°
、9.34
°±<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：梅制药公司，
类型：发明
国别省市：