嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用制造技术

本发明专利技术公开了嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用，涉及有机化合物合成及医药应用技术领域。该嘧啶类衍生物的化学结构式为：。本发明专利技术提供的嘧啶类衍生物具有更加优异的抑制癌细胞增殖活性，抗菌效果良好；并且对BTK具有一定抑制活性，是一种很有前途的药物靶点。是一种很有前途的药物靶点。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成及医药应用
，具体涉及嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用。

技术介绍

[0002]嘧啶类化合物是一种重要的含氮含氧杂环类化合物，在有机合成和医药方面很重要，例如吡咯并嘧啶化合物由于其具有高效、低毒以及吡咯和嘧啶环上取代多方位性而起着十分重要的作用。例如，在医药中可以作为腺苷受体拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等。有文献报道等一种具有有效的蛋白酶抑制剂作用的吡咯[2,3
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d]嘧啶衍生物，能有效地、选择性地抑制JAK3，并能够阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达，而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用，可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病。还可以有效地治疗风湿病关节炎、牛皮癣、结肠炎和糖尿病等病症。
[0003]但在药物使用过程中，其在体内与受体的结合力并不是很强，长期服用会导致耐药问题的产生，治疗效果大大下降，为临床医治带来极大的困难；并导致药物在体内停留时间过长，而大多数该类化合物具有较大的毒副作用，比如皮疹、腹泻和其它严重的副反应。面对“耐药
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新药研发
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耐药”的恶性循环，药物化学家正努力研制新型抗耐药性的药物，设计并筛选具有全新结构、独特作用机制或新作用靶位的高效低毒的小分子化合物，或与其他药物的杂合药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供嘧啶类衍生物及其在药剂制备中的应用，该嘧啶类衍生物具有更加优异的抑制癌细胞增殖活性，抗菌效果良好；并且对BTK具有一定抑制活性，是一种很有前途的药物靶点。
[0005]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：式I所示化合物：I；上述化合物为嘧啶类衍生物。本专利技术提供了结构全新的取代嘧啶类衍生物、其制备方法及其在药剂制备领域中的首次应
用。该类化合物对癌细胞显示出良好的抑制作用，对多种癌细胞的增殖显示出优秀的体外抑制效果，并且其活性强于参考药物吉非替尼，可用于预防或治疗癌症。且具有优异的抗菌作用，能够应用于抗感染药物领域；对BTK具有一定抑制活性，在制备治疗多种疾病，如B细胞恶性肿瘤、哮喘和类风湿性关节炎等药剂中具有巨大的潜力，是一种很有前途的药物靶点。本专利技术嘧啶类衍生物的合成路线设计合理，原料易得，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。
[0006]式I所示化合物的制备方法，其合成路线如下所示：。
[0007]作为优选，化合物的制备过程包括：硫脲与乙酰乙酸乙酯在KOH条件下反应制得中间产物A；中间产物A与5
‑
氯甲基
‑3‑
[(2
‑
吡啶磺酰基)甲基]‑
1,2,4
‑
噁二唑在无水碳酸钾催化下反应制得中间产物B；中间产物B经POCl3作用得到中间产物C；中间产物C与卡巴韦混合制得嘧啶类衍生物。
[0008]具体的，上述化合物的制备过程，包括：取硫脲、KOH混合，加入无水乙醇，65~80℃搅拌溶解0.5~1h；之后冷却至室温，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯，滴加完毕后升温至65~80℃反应2~4h，冷却至室温后加水溶解，再用32~36%浓度的盐酸调节pH至4.0~4.5，搅拌1~2h后过滤，干燥得到中间产物A；取中间产物A和无水碳酸钾混合后加入水，之后取5
‑
氯甲基
‑3‑
[(2
‑
吡啶磺酰基)甲基]‑
1,2,4
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噁二唑溶于水/甲醇（v/v，1：0.4~0.6）混合溶液中，浓度为0.1~0.2g/mL，缓慢滴加至上述反应体系中，搅拌过夜；之后反应液倒入碎冰中，用稀氨水调节pH至6~7，析出固体、抽滤、烘干，加入甲醇
‑
水重结晶得到中间产物B；取中间产物B加入POCl3，85~95℃下反应2~4h，然后减压除去POCl3，之后反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取、无水氯化镁干燥、脱溶，再经过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：2~3），得到中间产物C；
取中间产物C、卡巴韦混合，加入二噁烷，加热回流反应，TCL检测反应进度；反应完全后脱溶，剩余物加酸完全溶于水中，然后调节pH至弱碱性，采用二氯甲烷萃取，最后通过硅胶柱层析纯化（洗脱剂为丙酮/石油醚，v/v 1：5~6），得到嘧啶类衍生物。
[0009]作为优选，硫脲、KOH的质量比为1：1.8~2；硫脲与无水乙醇的固液比为0.6~0.8g：1mL；乙酰乙酸乙酯与硫脲的质量比为3.5~4.5：1。
[0010]作为优选，中间产物A和无水碳酸钾的质量比为1：3~4；中间产物A与水的固液比为0.04~0.06g：1mL；5
‑
氯甲基
‑3‑
[(2
‑
吡啶磺酰基)甲基]‑
1,2,4
‑
噁二唑与中间产物A的摩尔比为1：0.9~1.1。
[0011]作为优选，中间产物B与POCl3的固液比为0.25~0.35g：1mL。
[0012]作为优选，中间产物C、卡巴韦的摩尔比为1：1.1~1.5；中间产物C与二噁烷的固液比为0.1~0.2g：1mL。
[0013]一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，上述有效成分包含上述I所示化合物或其药学上可接受的盐，或包含上述药物组合物。
[0014]更优选地，上述药物制剂的有效成分还包括核黄素或核黄素衍生物；其中，式I所示化合物与核黄素/核黄素衍生物的质量比为1：0.3~0.6。本专利技术提供的药物制剂中加入核黄素或核黄素衍生物，与本专利技术制备的嘧啶类衍生物复配使用，具有更加优异的药理活性。其中，嘧啶类衍生物与核黄素同时使用，核黄素的存在对嘧啶类衍生物的癌细胞增殖抑制活性具有增益的效果。嘧啶类衍生物与核黄素衍生物同时使用，核黄素衍生物的存在对嘧啶类衍生物的癌细胞增殖抑制活性以及抗菌活性具有增益效果，且增益程度要优于核黄素的；并且嘧啶类衍生物与核黄素衍生物复配使用，协同作用下具有优异的镇静催眠效果。
[0015]作为优选，上述核黄素衍生物的化学结构如式II所示：。
[0016]上述核黄素衍生物的制备方法，包括：采用乙酸酐对核黄素进行乙酰化处理得到乙酰化核黄素；乙酰化核黄素与2,6
‑
二氨基
‑5‑
溴烟酸发生亲核取代反应得到带保护的核黄素衍生物；带保护的核黄素衍生物去保护即得核黄素衍生物。
[0017]具体的，上述核黄素衍生物的制备方法，包括：取核黄素与DMAP混合，加入乙酸酐，氮气气氛下置于35~40℃水浴中搅拌反应20~24h；冷却后加入3~5倍体积量的二氯甲烷混合均匀，再加入去离子水洗涤有机相3~5次，并用饱和碳酸钠洗涤有机相至中性，静置后取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏浓
缩，然后加入无水甲醇析出固体，过滤、甲醇淋洗滤饼，减压抽滤、真空干燥得到乙酰化核黄素；取乙酰化核黄素与碘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物：I；所述化合物为嘧啶类衍生物。2.式I所示化合物的制备方法，包括：所述化合物的合成路线如下所示：。3.根据权利要求2所述的式I所示化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的制备过程包括：硫脲与乙酰乙酸乙酯在KOH条件下反应制得中间产物A；中间产物A与5
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氯甲基
‑3‑
[(2
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吡啶磺酰基)甲基]
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1,2,4
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噁二唑在无水碳酸钾催化下反应制得中间产物B；中间产物B经POCl3作用得到中间产物C；中间产物C与卡巴韦混合制得嘧啶类衍生物。4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：程鑫，
申请(专利权)人：程鑫，
类型：发明
国别省市：