一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种pH刺激响应型的磁共振成像造影剂、其制法及应用


[0001]本专利技术属于药剂制备
，涉及一种磁共振成像造影剂，具体涉及一种
pH
刺激响应型的
T1‑
T2切换型磁共振成像造影剂
(ESIONPs
‑
PEG
‑
PSDM)
及其制备方法与应用，例如在制备具有肿瘤检测功能的产品中的应用
。

技术介绍

[0002]癌症的早期诊断对癌症的治疗有着重要的意义
。
在诸多影像学成像技术中，磁共振成像
(MRI)
由于具有高的空间分辨率
、
无辐射损伤和多方位扫描成像等诸多优点被广泛用于肿瘤的临床诊断中
。
由于
MRI
技术具有灵敏度较低的缺陷，有时在诊断中难以区分病变组织和正常组织，因此通常引入造影剂来解决这一问题
。
临床上普遍使用的造影剂为钆基小分子造影剂，可以提高肿瘤和正常组织的对比度，但仍存在着引起肾源性系统性纤维化的风险，同时，这类小分子造影剂还存在着弛豫率低和对肿瘤组织没有特异性等缺点
。
因此，随着人们对肿瘤组织认识的深入，响应性造影剂逐渐引起人们的关注
。
这类造影剂通过响应肿瘤部位内源性的刺激从而发生信号的改变，增强对肿瘤组织的特异性和
MRI
信号，从而提高诊断的准确性
。
例如，有研究人员通过聚乙二醇和聚组氨酸合成双嵌段共聚物，并将小分子钆螯合物连接到共聚物末端并自组装形成
pH
响应的聚合物胶束，可以在肿瘤弱酸微环境中通过聚组氨酸中的咪唑基团质子化导致胶束分散，选择性地增强
T1造影信号
。
虽然这类刺激响应性造影剂可以增强肿瘤部位的
MRI
造影效果，但仍会在正常组织产生干扰诊断的信号
。
因此，
T1‑
T2切换型造影剂被逐渐开发，通过在肿瘤部位响应内源性刺激并切换造影信号，从而降低背景信号的干扰，特异性地增强造影效果
。
[0003]目前，这类
T1‑
T2切换型造影剂还很少被报导
。
本案专利技术人曾探究过在三氧化二铁纳米颗粒表面通过分别修饰两种电荷切换的响应型聚合物从而实现肿瘤弱酸环境下的有效聚集，虽然该体系可以实现
T1‑
T2造影效果的切换，但需要同时制备并混合两种纳米颗粒，增加了材料制备的复杂性和体内效果的不确定性
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的主要目的在于提供一种
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂及其制备方法与应用，从而克服现有技术的不足
。
[0005]为实现前述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案包括：
[0006]本专利技术实施例提供了一种
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂，其具有如下结构式：
[0007][0008]其中，
X
为金刚烷和环糊精形成的组装体；
[0009]Y
为
m
为
30
～
50
，
b
为5～
20
，
M
为三氧化二铁纳米颗粒
。
[0010]本专利技术实施例还提供了一种
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂的制备方法，其包括：
[0011]使包含磺胺二甲氧嘧啶与甲基丙烯酰氯的第一均匀混合反应体系发生亲核酰基取代反应，制得含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶；
[0012]使包含所述含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶与4‑
氰基
‑4‑
(
硫代苯甲酰
)
戊酸及偶氮二异丁腈的第二均匀混合反应体系于保护性气氛下发生可逆加成
‑
断裂链转移聚合反应，制得含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶；
[0013]使包含所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶与全氨基倍他环糊精
、1
‑
羟基苯并三唑的第三均匀混合反应体系发生缩合反应，制得含环糊精基的聚磺胺二甲氧嘧啶；
[0014]使包含1‑
金刚烷甲酸与五氟苯酚的第四均匀混合反应体系于保护性气氛下发生羧基活化反应，制的含羧基活化酯的金刚烷分子；
[0015]使包含所述含羧基活化酯的金刚烷分子和端基为氨基和二碳酸二叔丁酯保护的氨基的聚乙二醇的第五均匀混合反应体系于碱性环境下发生缩合反应，制得端基为金刚烷基和氨基的聚乙二醇；
[0016]使包含所述含端基为金刚烷基和氨基的聚乙二醇与表面修饰羧基活化酯的三氧化二铁纳米颗粒的第六均匀混合反应体系发生反应，制得表面通过聚乙二醇部分修饰金刚烷基的三氧化二铁纳米颗粒；
[0017]将所述表面通过聚乙二醇部分修饰金刚烷基的三氧化二铁纳米颗粒和含环糊精基的聚磺胺二甲氧嘧啶的第七均匀混合反应体系发生主客体自组装，制得表面含有聚磺胺二甲氧嘧啶的三氧化二铁纳米颗粒，即所述
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂
。
[0018]本专利技术实施例还提供了所述
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂在制备具有肿瘤检测功能的产品中的用途
。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果至少在于：
[0020]1)
本专利技术提供的
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂以三氧化二铁纳米颗粒为载体，可在弱酸性条件下响应并引发集聚，在肿瘤弱酸微环境下聚集并进行
T1造影信号到
T2造影信号的切换，其中切换后横向弛豫率与纵向弛豫率的比值为
26.8
，相比现有技术中该比值
10.87
提高了
2.5
倍，说明该
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂可以有效提高灵敏度并降低背景信号的干扰，对肿瘤部位成像具有特异性和选择性
。
同时，该
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂在肿瘤微环境中迅速聚集而导致颗粒尺寸变大，可以有效增强高通透性和滞留
效应
(EPR)
并提高造影剂在肿瘤部位的富集；
[0021]2)
本专利技术提供的
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂由表面修饰刺激响应型聚合物的三氧化二铁纳米颗粒组成，其中表面修饰刺激响应型聚合物在弱酸环境下的亲疏水转换响应导致从亲水性变为疏水性
。
相比现有技术的
pH
响应点为
6.5
，该疏水相互作用的
pH
响应点为
6.6
，更高的弱酸
pH
响应点能更匹配肿瘤微环境并有效提升纳米颗粒在肿瘤部位的聚集效果
。
通过疏水相互作用，该
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂会发生聚集，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂，其特征在于，所述磁共振成像造影剂具有如下结构式：其中，
X
为金钢烷和环糊精形成的组装体；
Y
为
m
为
30
～
50
，
b
为5～
20
，
M
为三氧化二铁纳米颗粒，优选的，所述三氧化二铁纳米颗粒的粒径小于
5nm。2.
如权利要求1所述
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，包括：使包含磺胺二甲氧嘧啶与甲基丙烯酰氯的第一均匀混合反应体系发生亲核酰基取代反应，制得含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶；使包含所述含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶与4‑
氰基
‑4‑
(
硫代苯甲酰
)
戊酸及偶氮二异丁腈的第二均匀混合反应体系于保护性气氛下发生可逆加成
‑
断裂链转移聚合反应，制得含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶；使包含所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶与全氨基倍他环糊精
、1
‑
羟基苯并三唑的第三均匀混合反应体系发生缩合反应，制得含环糊精基的聚磺胺二甲氧嘧啶；使包含1‑
金刚烷甲酸与五氟苯酚的第四均匀混合反应体系于保护性气氛下发生羧基活化反应，制的含羧基活化酯的金刚烷分子；使包含所述含羧基活化酯的金刚烷分子和端基为氨基和二碳酸二叔丁酯保护的氨基的聚乙二醇的第五均匀混合反应体系于碱性环境下发生缩合反应，制得端基为金刚烷基和氨基的聚乙二醇；使包含所述含端基为金刚烷基和氨基的聚乙二醇与表面修饰羧基活化酯的三氧化二铁纳米颗粒的第六均匀混合反应体系发生反应，制得表面通过聚乙二醇部分修饰金刚烷基的三氧化二铁纳米颗粒；将所述表面通过聚乙二醇部分修饰金刚烷基的三氧化二铁纳米颗粒和含环糊精基的聚磺胺二甲氧嘧啶的第七均匀混合反应体系发生主客体自组装，制得表面含有聚磺胺二甲氧嘧啶的三氧化二铁纳米颗粒，即所述
pH
刺激响应型的磁共振成像造影剂
。3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体包括：将磺胺二甲氧嘧啶溶解于氢氧化钠水溶液和丙酮中形成溶液，之后在冰浴下向溶液中
逐滴滴加甲基丙烯酰氯形成第一均匀混合反应体系，并进行亲核酰基取代反应2～
6h
，制得所述含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶，其中所述氢氧化钠水溶液与丙酮的体积比为1～
3∶1
；优选的，所述磺胺二甲氧嘧啶与甲基丙烯酰氯的摩尔比为3～
1∶1。4.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体包括：在保护性气氛下，将所述含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶溶解于二甲基亚砜中，再加入4‑
氰基
‑4‑
(
硫代苯甲酰
)
戊酸
)
和偶氮二异丁腈溶液形成第二均匀混合反应体系，之后经冷冻除氧处理，并于
70
～
100℃
进行可逆加成
‑
断裂链转移聚合反应
24
～
48h
，制得所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶；优选的，所述含甲基丙烯的磺胺二甲氧嘧啶与4‑
氰基
‑4‑
(
硫代苯甲酰
)
戊酸
)
的摩尔比为
1∶25
～
50。5.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体包括：将所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶
、
全氨基倍他环糊精和1‑
羟基苯并三唑溶于二甲基甲酰胺形成第三均匀混合反应体系，并于
20
～
25℃
进行缩合反应
24
～
48h
，制得所述含环糊精基的聚磺胺二甲氧嘧啶；优选的，所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶与全氨基倍他环糊精的摩尔比为5～
10∶1
；优选的，所述含羧基的聚磺胺二甲氧嘧啶与1‑
羟基苯并三唑的摩尔比为5～
10∶1
；优选的，所述制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴仁军，贺祎霖，曹翼，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：