本发明专利技术公开了一种取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物以及它们的制备方法，该类化合物具有的结构通式（Ｉ），其中：Ｒ基团代表（１）苄基或取代苄基；（２）苯甲酰基或取代苯甲酰基；（３）２～６个碳原子的直链或支链烷基；（４）酯基。本发明专利技术的取代吴茱萸碱类化合物对于各种肿瘤细胞系具有很好的抗肿瘤活性，为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径，可用于制备新的抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，是一种新的生物碱类抗肿瘤和抗真菌化合物一取代吴茱萸碱类化合物和其盐类及其制备方法。 DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)是细胞生存的必需酶，参与细胞DNA复制、转录、重组和修复的全过程。由于肿瘤细胞中，尤其是结肠癌、子宫颈癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常组织，它们对Topol抑制剂更加敏感，因此该类药物对肿瘤细胞具有很高的选择性。加之该酶抑制剂具有疗效高、抗瘤谱广等特性，该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。喜树碱(CPT)及其类似物是最重要的一类拓扑异构酶抑制剂。该类化合物中，依立替康、拓扑替康和贝洛替康已成功开发上市，成为临床上重要的肿瘤化疗药物。然而，CPT类拓扑异构酶抑制剂还存在体内代谢不稳定、易水解失活、水溶性差和毒性大等缺陷。因此，寻找高效、低毒的新型拓扑异构酶抑制剂具有非常重要的意义和良好的发展前景。此外，拓扑异构酶还可以作为抗真菌药物作用的靶点，研究新型的拓扑异构酶抑制剂有望发现全新类型的抗真菌药物。在前期研究中，专利技术人针对拓扑异构酶的晶体结构开展了虚拟高通量筛选研究，发现吴茱萸碱(Evodiamine)可抑制拓扑异构酶活性，但抑酶活性较弱。本专利技术通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到了一类具有较强抗肿瘤和抗真菌活性的新型N-取代吴茱萸碱类似物。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型的取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。 本专利技术化合物的结构通式如下 其中R基团代表 (1)苄基或取代苄基； 取代苄基苯环上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指 a.卣素F、Cl、Br、 I ; b. 1 6个碳原子的直链或支链烷基； 1 6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；
技术介绍
<formula>formula see original document page 5</formula> (2)苯甲酰基或取代苯甲酰基； 取代苯甲酰基上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指 a.卣素F、Cl、Br、 I ; b. 1 6个碳原子的直链或支链烷基； 1 6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基； c. -CN、 -CH2CN、 _NH2、 _N02、 _CF3、 _0CF3、 _0CH3、 _0CH2CH3、 _0CH2CH2CH3、 -0CH (CH3) 2、 -0 CH2CH2CH2CH3 ; (3) 1 6个碳原子的直链或支链烷基； 1 6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基。 (4)酸基(_(CH2)nC00H)和酯基(-(CH2)nC00R》 这里的酸基包括甲酸基、乙酸基、丙酸基；酯基是指具有1 6个碳原子的直链或 支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、正丁酸酯基、异丁酸酯基、叔丁酸 酯基、正戊酸酯基、异戊酸酯基、叔戊酸酯基、己酸酯基。 (5)氰基取代的烷基和卤素取代的烷基 氰基取代的烷基包括乙腈基、丙腈基；卣素取代的烷基包括3-溴丙基、2-溴乙基。 经试验抗肿瘤和抗真菌活性较好的化合物其R取代基是 (1) 3_溴丙基；(2)乙腈基；(3)乙酸基；(4)乙氧羰基；(5)乙氧羰基亚甲基；(6)苯甲酰基；(7) 3-氯节基;(8) 2-氯节基;(9)正己基;(10) 2， 4- 二氯节基;(11)节基;(12)丙基；(13)乙基；(14)4-甲氧基节基；(15)异丙基；(16) 4_氟苯甲酰基；(17) 2_氯苯甲酰基；(18) 3-氯苯甲酰基；(19) 2-甲基苯甲酰基；(20) 4-甲基苯甲酰基；(21) 4-硝基苯甲酰 基；(22) 4-氯苯甲酰基；(23) 2， 4- 二氯苯甲酰基；(24) 2-氟苯甲酰基；(25) 4-甲氧基苯甲酰基。 本专利技术化合物的反应流程如下 5 具体步骤为 (l)制备目标化合物II 吴茱萸碱(I)在无水的DMF中，以NaH为碱与各种卤代烷、取代氯苄、取代苯甲酰 氯等试剂在8(TC下反应24小时，生成N-取代的吴茱萸碱(II)。 (2)制备目标化合物III 取代吴茱萸碱化合物(II)溶于适量的二氯甲烷中，加入过量的酸(盐酸、硝酸、氢 溴酸和甲烷磺酸)在室温下反应2 3小时，生成目标化合物的各种盐。 优选化合物的结构式和力NMR数据见表1 。 表1 部分优选化合物的结构式和iHNMR数据,0g H3C'化合物 弓*R基团iHNMR数据1-CH2CH2CH2Br2.78 (s, 3H， C15-3H)， 2.90(m， 1H， C8-H)， 2.92 (m， 1H， C8-H), 3.19 (m， IH， C7-H)， 4.63 (m， 1H, C7-H), 6.13 (s， 1H， C14a-H)' 6.95-7.80 (m， 8H, Ar-H).-CH2COOH2.41(s， 3H， C15-3H), 2.85(m， 1H， C8-H): 3.05(m, 1H, C8-H)， 3.17(m， 1H, C7-H)， 4.80 (m， 1H， C7扁H), 5.07(dd， J, = 18,IHi; J2 = 18.1Hz， C16-2H)， 6.02(s， 1H， C14a-H)， 7.02-8.0 l(m， 8H，Ar-H).3-CH2CN2.39(s, 3H， C15-3H), 2.82(m， 1H， C8-H), 2.98(m， 1H， C8-H)， 3.14 (m， 1H， C7-H)， 4.66(m， 1H， C7-H), 5.57(s, 2H， CI6-2H)' 6.21(s， 1H， C14a-H), 7.21-7.95(m， 8H， Ar-H).6<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table> Ar-H).具体实施例方式实施例1 :3-溴丙基取代的吴茱萸碱类化合物的制备(表1中化合物1)取NaH 0. 18g(7. 5mmo1)放于50ml蒸馏瓶中，加入15ml无水的DMF在室温下搅拌IO分钟，加入吴茱萸碱O. 30g(lmmo1)室温下继续搅拌30分钟，然后加入1，3_二溴丙烷0. 8g (4mmo1)，缓慢升温至8(TC反应24小时。停止反应，反应液中加入40mlH20，用40ml X 3 乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用适量无水硫酸钠干燥后过滤，取滤液。蒸干溶剂， 用硅胶色谱柱进行纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=4 : l，得白色固体O. 15g，收率 为35.4 %。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种取代吴茱萸碱类化合物，化学结构通式为： ＊＊＊ Ⅰ 其中：Ｒ基团代表： （１）苄基或取代苄基； 取代苄基苯环上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指： ａ．卤素：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ； ｂ．１～６个碳原子的直链或支链烷基； １～６个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基； ｃ．－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］； （２）苯甲酰基或取代苯甲酰基： 取代苯甲酰基上取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指： ａ．卤素：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ； ｂ．１～６个碳原子的直链或支链烷基； １～６个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基； ｃ．－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］； （３）１～６个碳原子的直链或支链烷基： １～６个碳原子的直链或支链烷基是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基；（４）酸基和酯基 这里的酸基为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＨ，是指：甲酸基、乙酸基、丙酸基； 这里的酯基为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［１］，为具有１～６个碳原子的直链或支链酯基，是指：甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、正丁酸酯基、异丁酸酯基、叔丁酸酯基、正戊酸酯基、异戊酸酯基、叔戊酸酯基、己酸酯基； （５）氰基取代的烷基和卤素取代的烷基 氰基取代的烷基包括乙腈基、丙腈基；卤素取代的烷基包括３－溴丙基、２－溴乙基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，张万年，王胜正，董国强，缪震元，姚建忠，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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