一种选择性单胺氧化酶B抑制剂及其药物用途制造技术

本发明专利技术公开了结构如式(I)所示的β

【技术实现步骤摘要】
一种选择性单胺氧化酶B抑制剂及其药物用途


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐及其作为选择性单胺氧化酶B(MAO
‑
B)抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]单胺氧化酶(MAOs)是一种微粒体酶，在人体内分布广泛，主要表达于细胞线粒体外膜上，催化单胺类物质发生氧化脱氨反应。这个催化过程还伴随着过氧化氢、胺和醛等副产物的产生，与细胞内氧化应激有关。机体内MAOs表达异常会引起神经递质传递功能紊乱，影响神经系统的正常功能，甚至引起神经元损伤，这与神经退行性疾病的发生和发展有着密切联系(Expert Opin Ther Pat.2018,28,211)。
[0003]MAOs存在A/B两种亚型，即单胺氧化酶A(MAO
‑
A)和MAO
‑
B，虽然两者具有80％的序列同源性，但是表现出不同的底物和抑制剂特异性。在中枢神经系统和外周组织中，MAO
‑
A主要催化血清素、酪胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的降解。值得注意的是，当人体摄入大量富含酪胺的食物、饮料和含胺类药物时，抑制特别是不可逆抑制MAO
‑
A，可导致严重的高血压效应(俗称“奶酪效应”)(J Neural Transm.2018,125,1735)。在中枢神经系统中，MAO
‑
B则更多参与催化多巴胺的氧化降解。随着年龄的增长，MAO
‑
B的表达和活性在神经胶质细胞中逐渐增强，高出正常值约4倍，这会导致更多的多巴胺发生降解，同时产生高水平的过氧化氢，形成氧化应激，致使黑胶质中多巴胺能神经元细胞凋亡(J Parkinsons Dis.2022,12,477)，这被认为是帕金森症发病进程中的重要事件之一。另外，MAO
‑
B可以将1
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶(MPTP)氧化代谢生成一种神经毒素1
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
吡啶离子(MPP
+
)，进一步加剧帕金森症模型的病理进程(NeurosciBiobehav Rev.2022,140,104792)。因此，抑制MAO
‑
B活性可以提高体内多巴胺的水平，并产生神经保护作用。
[0004]临床上，抑制MAOs活性上调去多巴胺、去甲肾上腺素、血清素等神经递质水平，提高突触间隙有效递质的含量，达到治疗帕金森症、阿尔茨海默症、抑郁症等中枢神经系统疾病的目的。特别是，选择性MAO
‑
B抑制剂不仅能够抑制中枢神经系统中多巴胺的降解，减少过氧化氢、醛等神经毒性副产物的产生，而且可以降低抑制MAO
‑
A产生的不良反应(Expert Opin Drug Discov.2019,14,995)。因而，选择性抑制MAO
‑
B是临床治疗帕金森症、阿尔茨海默症等神经退行性疾病的有效策略之一。司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺(Safinamide)是已上市的MAO
‑
B抑制剂，临床主要用于帕金森症治疗。司来吉兰是第一代不可逆性MAO
‑
B抑制剂，既可作为单药治疗早期帕金森症，也可与左旋多巴合用，增强左旋多巴的作用，有效缓解晚期帕金森症患者的震颤、肌强直和运动障碍。但司来吉兰对MAO
‑
A的选择性较差，存在恶心、幻觉和高血压等不良反应；体内代谢为安非他命类衍生物，产生中枢兴奋作用，其临床使用受到较大的限制(Mol Psychiatry.2016,21,1499)。雷沙吉兰是第二代不可逆性MAO
‑
B抑制剂，临床单用或作为左旋多巴的辅助用药治疗帕金森症，但仍然存在头痛、恶心、头晕、焦虑不安、幻觉、失眠等不良反应(CNSDrugs.2014,28,1083)。沙芬酰胺是高选择、可逆的第三代MAO
‑
B抑制剂，不仅可以提高纹状体内细胞外多巴胺的水平，还能够阻断神经元
上电压依赖式钠离子通道，调控谷氨酸释放。临床上，沙芬酰胺联合左旋多巴/卡比多巴用于帕金森症中晚期治疗，但单药治疗效果不佳，其使用有一定局限性(CNSDrugs.2017,31,169)。由此可见，不可逆的MAO
‑
B抑制剂对酶的抑制作用持久，导致潜在的免疫抗原作用，易产生不良反应；而高选择性、可逆的MAO
‑
B抑制剂停药后即可恢复酶的活性，毒副作用较少，但单药使用临床适用范围不广。因此，寻找新型高效、高选择、可逆的MAO
‑
B抑制剂是帕金森症治疗药物研究领域的热点之一。
[0005]β
‑
咔啉生物碱是许多药用植物如骆驼蓬、卡披木、远志等主要活性成分之一，具有治疗帕金森症、阿尔茨海默症、抑郁症等中枢神经系统疾病的潜力(Eur J Pharmacol.2021,93，173837)。值得注意的是，MAOs是β
‑
咔啉生物碱发挥上述中枢神经系统活性的重要靶标之一，但是靶标活性不强、选择性差等问题严重限制该类化合物的药物开发进程。近年来，药物化学家们在选择性β
‑
咔啉类MAOs抑制剂的开发中取得了一些进展，但是仅获得亚微摩尔级别的MAO
‑
A或MAO
‑
B抑制剂(J Med Chem,2021,64,1392)。因此，开发高活性、高选择性的β
‑
咔啉类MAO
‑
B抑制剂用于治疗帕金森症、阿尔茨海默症等神经退行性疾病具有重要的研究价值。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题在于提供具有高效、高选择、可逆的MAO
‑
B抑制活性的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐显著提高了对MAO
‑
B的选择性，对MAO
‑
B具有较高的选择性抑制作用，化合物的体外MAO
‑
B抑制活性及选择性显著优于沙芬酰胺，且化合物对MAO
‑
B具有可逆性抑制作用，可以用于治疗帕金森症、阿尔兹海默症等神经退行性疾病。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案是：
[0008]结构如式(I)所示的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1为卤素；X为O或NH；n为1或2；A环为3～6元环烷基、4～6元杂环基、芳基或杂芳基；R2为H、卤素、氰基、硝基、C1～C3烷基、C2～C3烯基或C2～C3炔基。
[0011]优选的，R1为F、Cl或Br；X为O或NH；n为1或2；A环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为卤素；X为O或NH；n为1或2；A环为3～6元环烷基、4～6元杂环基、芳基或杂芳基；R2为H、卤素、氰基、硝基、C1～C3烷基、C2～C3烯基或C2～C3炔基。2.根据权利要求1所述的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为F、Cl或Br；X为O或NH；n为1或2；A环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；A环为苯基时，R2为H、间位或对位取代的F、Cl、Br或氰基。3.根据权利要求2所述的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为F；X为NH；n为1；A环为环戊基、环己基、苯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；A环为苯基时，R2为H、间位或对位取代的F、间位取代的Cl或Br。4.结构如式(I)所示的β
‑
咔啉类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为F；X为NH；n为1；A环为环己基、苯基；A环为苯基时，R2为H、间位取代的F。5.结构如式(I)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬寅，董旭，张宇，卢应梅，祝梦晓，韩峰，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：