用于治疗胰腺癌的PI3K-δ抑制剂制造技术

PI3K

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胰腺癌的PI3K
‑
δ
抑制剂
[0001]本申请要求2021年3月29日提交的GB2104416.9、2021年6月9日提交的GB2108242.5和2021年12月3日提交的GB 2117511.2的优先权，其内容和要素出于所有目的通过引用并入本文。
专利

[0002]本专利技术涉及用于治疗胰腺癌的方法的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物的组合方法。

技术介绍

[0003]胰腺癌是胰腺的恶性肿瘤。胰腺癌被称为“沉默”疾病，因为早期胰腺癌通常不会引起症状。因此，其在早期阶段很难检测到。
[0004]胰腺癌是最致命的癌症类型之一，其5年生存率非常低，仅为7％。只有25％的胰腺癌患者在诊断时是诊断候选人，并且在接受手术切除的患者中，只有约20％存活超过5年。用吉西他滨(gemcitabine)的化疗是一种标准治疗方法，有5％
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10％的反应率和6个月的平均中位总生存期(Burris等人，1997)。
[0005]胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌最常见的形式，是一个日益严重的健康问题，全球死亡率不断上升，给我们的医疗保健系统带来巨大的经济负担，并严重影响患者的生活质量。预计PDAC将成为一些地区第二大癌症死亡原因。在西方世界，胰腺癌的发病率不断上升，需要更好地了解与这种疾病相关的危险因素和症状，以便为健康专业人员和普通人群提供潜在的预防和/或早期检测措施。目前缺乏可以提高患者生存率的早期检测治疗方法。
[0006]胰腺癌进展的典型特征是显著的促结缔组织增生反应，包括成纤维细胞、免疫细胞和致密的细胞外基质。由于这种高度纤维化的肿瘤微环境(TME)，传统的化疗和放疗对胰腺肿瘤仅具有中等的抗肿瘤活性。类似地，在其他癌症类型中非常有效的免疫疗法(诸如抗PD
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1疗法)已显示对胰腺癌无效。因此，迫切需要寻找胰腺癌的新治疗，特别是那些能够增强免疫疗法的功效的疗法。
[0007]PI3K途径在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中经常被激活，这使得PI3K成为肿瘤学中有吸引力的治疗靶标。所述途径对于许多癌症相关活动也至关重要，这些癌症相关活动包括用于血管生成的内皮细胞出芽、巨噬细胞转录重编程、T细胞分化和稳态以及成纤维细胞支持的化疗耐药性(Conway等人，2019)。总的来说，这表明PI3K途径抑制剂作为胰腺癌疗法的应用可能为双重靶向癌细胞和失调的癌症相关基质组分提供机会。
[0008]胰腺癌通常与PI3K途径激活相关，且PI3K途径活性高的患者的生存率明显低于激活低的患者。鉴于不同PI3K同种型在肿瘤和相关基质细胞中的不同作用，同种型特异性抑制剂提供了致癌信号传导的单独靶向，并且理论上允许冗余以减轻健康组织中的脱靶副作用。然而，尽管同种型特异性抑制剂在临床前模型中在单一疗法或组合疗法中的功效有前景，但这些抑制剂的临床开发受到耐受性问题的严重阻碍，诸如最近在胰腺癌患者中对PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯(idelalisib)的研究(Borazanci等人，2020)。因此，迫切需要寻找
用于治疗胰腺癌的同种型特异性PI3K抑制剂，尤其是那些耐受性良好的抑制剂。
[0009]鉴于上述，本领域需要抑制特异性PI3K同种型、特别是PI3Kδ的PI3K调节剂，用于治疗胰腺癌。此外，本领域需要通过具有高选择性和有利的安全性特征的化合物(化合物的组合)来治疗胰腺癌的改进方法。
[0010]本专利技术人认识到这种需要，开始设计本专利技术。
[0011]在涉及PI3K抑制剂化合物的众多公开内容中，WO2011058149描述了作为PI3K抑制剂的三环吡唑胺衍生物及其用于治疗自身免疫性疾病、炎性病状、多发性硬化症和其他疾病如癌症的用途。

技术实现思路

[0012]本专利技术涉及用于治疗胰腺癌的化合物。所述化合物是一种PI3K
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δ抑制剂。本专利技术人认识到PI3Kδ抑制剂可用于治疗胰腺癌的靶向疗法。
[0013]在第一方面，本专利技术提供式I的化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，所述化合物或盐用于治疗患者的胰腺癌的方法。式I的化合物在本文中可称为“化合物1”。
[0016]术语胰腺癌包括任何外分泌或神经内分泌胰腺癌类型。在一些情况下，胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。PDAC是胰腺最常见的肿瘤性疾病，占所有胰腺恶性肿瘤的90％以上。
[0017]化合物1可以用作单一疗法。本专利技术还涉及组合治疗方法。
[0018]在一些情况下，治疗是组合疗法并且包括施用式II化合物：
[0019][0020]或其药学上可接受的盐。式II的化合物在本文中可称为“化合物2”。
[0021]化合物1和化合物2的组合可以是协同的，并且/或可以另外导致改善的治疗结果或患者预后。
[0022]合适地，化合物1以包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物的形式施用。优选地，但不是必须地，药物组合物适合口服施用。合适地，化合物2以包含化合物2或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物的形式施用。优选地，但不是必须地，药物组合物适合口服施用。
[0023]所述治疗可以包括施用检查点抑制剂。合适地，检查点抑制剂靶向PD
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1、PD
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L1或LAG3。例如，检查点抑制剂可以是抗PD
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1和/或抗PDL1单克隆抗体。本文描述了示例性检查点抑制剂。
[0024]因此，在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐和检查点抑制剂。在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐、化合物2或其盐和检查点抑制剂(三联疗法)。
[0025]在一些情况下，治疗是组合疗法并且包含一种或多种另外的化疗剂。
[0026]例如，本文描述的方法可以包括施用治疗有效量的另外的化疗剂，任选地两种另外的化疗剂。合适的化疗剂包括吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇(nab
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paclitaxel)。因此，本专利技术的方法可以包括施用吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇。与单独的化疗剂相比，组合疗法可能会导致活性改善(肿瘤生长抑制)和/或副作用减少。
[0027]因此，在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐和一种或多种另外的化疗剂，例如吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇。因此，在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐、检查点抑制剂(例如抗PD
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1和/或抗PDL1单克隆抗体)和一种或多种另外的化疗剂(例如吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇)。
[0028]因此，在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐、化合物2或其盐和一种或多种另外的化疗剂，例如吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇。因此，在一些情况下，所述方法可以包括施用化合物1或其盐、化合物2或其盐、检查点抑制剂(例如抗PD
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1和/或抗PDL1单克隆抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或盐用于治疗患者的胰腺癌的方法。2.根据权利要求1所述的供使用的化合物或盐，其中所述方法进一步包括施用式II的化合物：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的供使用的化合物或盐，其中所述式I的化合物以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂；其中所述药物组合物适于口服施用。4.根据权利要求2或权利要求3所述的供使用的化合物或盐，其中所述式II的化合物以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂；其中所述药物组合物适于口服施用。5.根据任何前述权利要求所述的供使用的化合物或盐，其中所述方法进一步包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：伊昂克图拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：