一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法技术

本申请公开了一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：S1获取卡巴他赛药液；S2将卡巴他赛药液去除溶剂；所述去除溶剂步骤包括：S2.1常压条件下，将卡巴他赛药液降温至

【技术实现步骤摘要】
一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法


[0001]本申请涉及药剂制备工艺
，特别是涉及一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药，是一种新的微管抑制剂，能够与微管蛋白结合，促进微管的组装并抑制其分解，从而稳定微管，具有抑制有丝分裂期和分裂间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。与紫杉醇、多西他赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。
[0003]卡巴他赛可通过红豆杉萃取的前体半合成制得，通常制成注射液或冻干制剂的剂型。但注射液剂型是通过无水乙醇溶解卡巴他赛形成，乙醇浓度高对患者影响大，易引起不良反应；而冻干制剂通过冷冻干燥技术去除药液中的无水乙醇并通过升华得到乙醇和水分含量极低的制剂，临床用药时使用乙醇溶液溶解即可使用，该剂型成品易出现氧化物质超标的情况，影响产品质量。

技术实现思路

[0004]为解决上述技术问题，本专利技术的目的为提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法；本申请提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，在去除溶剂过程中对真空度进行控制，从而使得去除溶剂残留效果更快、更好，可以制得质量稳定可靠的卡巴他赛制剂，解决了制备卡巴他赛不稳定的问题。
[0005]本专利技术提供的技术方案如下：
[0006]一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1获取卡巴他赛药液；
[0008]S2将卡巴他赛药液去除溶剂；所述去除溶剂步骤包括：
[0009]S2.1常压条件下，将卡巴他赛药液降温至
‑
4～0℃，并在此压力和温度下保持0.5～1h；
[0010]S2.2抽真空至10～20Pa，然后保持真空度并升温至30～32℃，并在此真空度和温度下保持35
‑
40h。
[0011]优选地，步骤S2.1中，在0.5～1h内将卡巴他赛药液从常温降温至
‑
4～0℃。
[0012]优选地，步骤S2.2中，真空度达到10～20Pa之后，在5～6h内升温至30～32℃。
[0013]优选地，步骤S1具体包括：
[0014]S1.1枸橼酸与处方量2～3％的无水乙醇混匀溶解，获得枸橼酸乙醇溶液；
[0015]S1.2在搅拌状态下，将枸橼酸乙醇溶液加入到聚山梨酯80中，混匀，并控制pH在3.3～3.8之间，获得第一液体；
[0016]S1.3在容器中，向卡巴他赛中加入处方量70～80％的无水乙醇混匀溶解，获得卡巴他赛乙醇溶液；
[0017]S1.4在搅拌状态下，将卡巴他赛乙醇溶液与第一液体混匀；使用剩余处方量的无水乙醇润洗盛装卡巴他赛乙醇溶液的容器，并将润洗液也加入到第一液体中混匀，获得混合液；
[0018]S1.5混合液经两次过滤除菌，然后搅拌20～30min，得到卡巴他赛药液。
[0019]优选地，步骤S1.5中，过滤除菌采用0.2μmPTEE滤膜。
[0020]优选地，步骤S1.5获得的卡巴他赛药液，灌装入西林瓶内，然后进行去除溶剂步骤。
[0021]优选地，使用蠕动泵将卡巴他赛药液灌装入西林瓶内。
[0022]优选地，还包括以下步骤：S2.3向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar，压塞。
[0023]本申请提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，在去除溶剂过程中对真空度进行控制，从而使得去除溶剂残留效果更快、更好，可以制得质量稳定可靠的卡巴他赛制剂，解决了制备卡巴他赛不稳定的问题。
[0024]更进一步地，本申请细化了去除溶剂后的压塞条件，向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar后再进行压塞，以保障去除溶剂残留效果及产品质量。
[0025]本申请提供的制备方法，还调整了配制工艺，在固态原辅料投料前选择先用适量乙醇溶解再投入配液罐中的方式，该方式更有利于混合均匀，保证产品质量均一稳定；同时，粉末状物料直接倾倒投料易造成飞粉或挂壁损耗，影响产品收率，本专利技术预先使用乙醇溶解后投料，投料后又设计乙醇润洗，该方式可以减少投料损耗。
[0026]本申请中，步骤S2中的温度是指冻干机的板层油温。本申请所采用的工艺是冻干制剂的工艺。但传统的冻干过程溶剂为水，在
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4～0℃下药剂会变为固体然后溶剂升华形成粉末。但本申请的药液中溶剂为乙醇，乙醇的凝固点与水不同，但采用本申请的工艺仍可以将乙醇尽量去除，所得制剂仍符合卡巴他赛冻干制剂的要求。
[0027]优选地，通过S2.3向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar，压塞的操作，使用不易发生反应的惰性气体代替空气，可以解决产品氧化物质超标的问题。
[0028]本申请提供的方法中，将枸橼酸乙醇溶液加入到聚山梨酯80中混匀后，pH是否在3.3～3.8之间为一个确认项目，即按照此方法配制pH值应在此范围，如超出需调查。
具体实施方式
[0029]为了使本领域的技术人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
[0030]实施例1
[0031]按照实施例2的处方和制备方法制备卡巴他赛冻干制剂，但对去除溶剂过程中抽真空的真空度控制，分别选择了5Pa、20Pa和40Pa三个参数进行对照试验，从箱体真空波动情况、前后箱体压差变化情况和成品乙醇残留结果进行比较(升华阶段时间设定为冻干机前后箱体压差降至2Pa后持续5h)，如下表所示：
[0032]序号真空度真空波动情况前后箱体压差降至2Pa时间乙醇残留15Pa
±
1.5Pa32h0.35％
220Pa
±
1.0Pa30h0.33％340Pa
±
1.0Pa34h0.41％
[0033]其中，前后箱体压差变化即在去除溶剂过程中使用的冻干机分为前箱(样品所在箱体)和后箱(冷凝器所在箱体)，在初始去除溶剂阶段因溶剂从西林瓶内不断蒸发，又通过真空泵将气体抽至后箱后排放，如真空度低于控制值则通过公用气源补充，因此在这个调控过程中前箱压力会略高于后箱压力(一般压差在8Pa左右。随着溶剂不断蒸发，西林瓶内残留溶剂减少，蒸发速度减慢，前后箱体压差随之降低，至2Pa左右基本平稳。
[0034]结合上表数据对比可见，真空度选择20Pa时，去除溶剂速率和乙醇残留控制结果均优于另外两组试验，且在稳定性考察期间产品质量无异常趋势，详见下表：
[0035][0036]在药品共熔点温度和崩塌温度以下，升华界面温度越高，升华水汽越多，升华所需要的热量越大。在一定程度上，冻干机箱体内真空度越大，水汽越容易从凝固的药品中逸出，即升华速率越快，去除溶剂速率越大。但真空度过大会导致箱体内缺乏对流，产品不易获得热量，只能通过吸收自身热量实现升华，导致产品本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1获取卡巴他赛药液；S2将卡巴他赛药液去除溶剂；所述去除溶剂步骤包括：S2.1常压条件下，将卡巴他赛药液降温至
‑
4～0℃，并在此压力和温度下保持0.5～1h；S2.2抽真空至10～20Pa，然后保持真空度并升温至30～32℃，并在此真空度和温度下保持35
‑
40h。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.1中，在0.5～1h内将卡巴他赛药液从常温降温至
‑
4～0℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2.2中，真空度达到10～20Pa之后，在5～6h内升温至30～32℃。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1具体包括：S1.1枸橼酸与处方量2
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3％的无水乙醇混匀溶解，获得枸橼酸乙醇溶液；S1.2在搅拌状态下，将枸...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小军，陆才洋，彭伟，庞海河，廖孝曙，刘志军，张劲，王雪洋，王化楠，游长森，晏昊天，程凤，乔路，
申请(专利权)人：湖南科伦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：