一种载药温敏水凝胶及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种载药温敏水凝胶及其制备方法与用途。本发明专利技术将ROS敏感交联剂TK与药物BETA修饰至透明质酸上，合成HA

【技术实现步骤摘要】
一种载药温敏水凝胶及其制备方法与用途


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种载药温敏水凝胶及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]腰痛(Low Back Pain，LBP)是发病年龄几乎覆盖所有年龄段全球性疾病，由于其高患病率和高致残率，在美国每年的治疗成本超过1000亿美元，给社会和家庭带来了极大的经济负担，导致LBP的原因中最常见的就是椎间盘突出(Lumbar Disc Herniation，LDH)。炎症在LDH的进展中发挥了重要的作用，主要包括椎间盘(Intervertebraldisc，IVD)周围的炎症、IVD内髓核(NucleusPulposus，NPP)的炎症和神经炎症。
[0003]目前临床主要治疗方法包括传统药物治疗、手术治疗以及干细胞治疗等。传统药物疗法由于侵入性小和成本低应用最广，倍他米松(Betamethasone，BETA)和罗哌卡因(Ropivacaine，ROPI)为临床一线用药，BETA是常用的糖皮质激素类药物，但长期使用仍可导致如血糖持续升高、骨质疏松和股骨头缺血性坏死等诸多严重的副作用。ROPI是新型长效的酰胺类局麻药，麻醉效能强，相比于同类其他镇痛药，ROPI具有更低的毒性和更好的血液动力学特性，但是其神经系统毒性可能造成神经细胞损伤。
[0004]基于生物材料的药物递送体系逐渐应用在IVD退行性疾病的治疗中。其中，水凝胶由于其优良的保水性能、便于修饰等优点，在IVD退行性疾病的药物递送体系中应用广泛。水凝胶可被运用于递送外泌体、基因药物、抗体药物和蛋白类药物，通过抑制炎症、维持微环境稳定、重塑生物性能和促进细胞再生等方法治疗。如将生长激素类似物负载进温敏水凝胶中，通过ROS(活性氧)响应释放药物抑制炎症和NPP的自噬。也有将单宁酸纳米粒和miRNA抑制剂递负载进温敏水凝胶中，抗炎作用和ECM再生作用相互协同提高椎间盘退变的治疗。本专利技术由此而来。

技术实现思路

[0005]为了解决本专利技术
技术介绍
中的技术问题至少之一，本专利技术提供了一种载药温敏水凝胶及其制备方法与用途。
[0006]本专利技术的技术方案是：本专利技术的一个目的在于提供一种载药温敏水凝胶的制备方法，通过ROS敏感的交联剂TK将药物BETA修饰至HA上，合成HA
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TK
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BETA聚合物，HA
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TK
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BETA聚合物在生理盐水中可自组装，内部形成的疏水空腔可以包载溶液中的ROPI，形成载药颗粒；颗粒溶液与PLGA
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PEG
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PLGA温敏聚合物混合形成具有体温成胶能力的载药温敏聚合物颗粒溶液。
[0007]本专利技术的另一个目的在于提供上述的制备方法制备得到的载药温敏水凝胶MP@Gel。
[0008]本专利技术还有一个目的在于提供上述的一种载药温敏水凝胶在制备抑制炎症的药物中的用途，尤其是在制备长效治疗椎间盘突出症药物上的用途。
[0009]本专利技术的载药温敏水凝胶由包载有ROPI的HA
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TK
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BETA聚合物形成的载药颗粒溶
液与PLGA
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PEG
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PLGA温敏聚合物混合形成的具有体温成胶能力的温敏聚合物颗粒溶液，不仅能从抑制炎症的角度来缓解LDH，还可以有效的缓解患者的疼痛症状，提高疗效，解决现有技术中采用消炎药倍他米松和镇痛药罗哌卡因等存在的给药次数多、疗效不足、作用时间短、毒副反应大的缺陷，能有更好的患者接受度。
附图说明
[0010]图1为载药温敏水凝胶的制备流程及治疗方法的示意图(图1A为制备方法；图1B为治疗LDH的示意图)；
[0011]图2为红外谱图对比(图2A为HA的红外普通；图2B为HA
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TK的红外谱图)；
[0012]图3为BETA
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1的表征示意图(图3A为BETA与BETA
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1的1H NMR谱图对比；图3B为BETA与BETA
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1的
13
C NMR谱图对比；图3C为BETA
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1的HPLC
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MS/MS谱图)；
[0013]图4为聚合物HA35
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TK
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BETA的表征示意图(图4A为Beta
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1与HA
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TK
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BETA的HPLC谱图对比；图4B为BETA
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1与HA
‑
TK
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BETA的
19
F NMR谱图对比；图4C为BETA、BETA
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1与HA
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TK
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BETA的1H NMR谱图对比；图4D为HA
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TK与HA
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TK
‑
BETA的红外谱图对比)；
[0014]图5中为不同分子量HA合成制备所得颗粒的表征示意图(图5A为H5TB的粒径分布；图5B为H5TB/R的粒径分布；图5C为H5TB与H5TB/R的ZETA电位图；图5D为H10TB的粒径分布；图5E为H10TB/R的粒径分布；图5F为H10TB与H10TB/R的ZETA电位图；图5G为H35TB颗粒的SEM图像；图5H为H35TB/R颗粒的SEM图像；图5I为H35TB颗粒与H35TB/R颗粒的ZETA电位图；图5J为H100TB颗粒的SEM图像；图5K为H100TB/R颗粒的SEM图像；图5L为H100TB与H100TB/R颗粒的ZETA电位图)；
[0015]图6为制备颗粒中BETA和ROPI载药量的测定方法示意图(图6A为HA、HA
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TK、HA
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TK
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BETA和BETA在甲酰胺中的紫外谱图；图6B为在甲酰胺中，BETA在280nm处吸收值的标准曲线；图6C为HA、HA
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TK、HA
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TK
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BETA和ROPI在甲醇中的紫外谱图；图6D为在甲醇中，ROPI在220nm处吸收值的标准曲线；图6E为H10TB/R的体外释放动力学；图6F为H35TB/R的体外释放动力学)；
[0016]图7为本专利技术的温敏水凝胶的表征示意图(图7A为温敏聚合物溶液在不同温度的形态；图7B为不同浓度温敏聚合物的相变曲线；图7C为温敏水凝胶的SEM图；图7D为HTB/R(MP)在PBS中的紫外吸收谱图；图7E为MP在240nm处的吸收值标准曲线；图7F为水凝胶对不同质量MP的装载效率)；
[0017]图8为本专利技术的温敏水凝胶的体外降解与药物释放动力学表征示意图(图8A为NP@Gel在体外环境的降解；图8B为MP@Gel在体外环境的降解；图8C为NP@Gel的体外药物释放动力学；图8D为MP@Gel的体外药物释放动力学)；
[0018]图9为载本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种载药温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，通过ROS敏感的交联剂TK将药物BETA修饰至HA上，合成HA
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TK
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BETA聚合物，HA
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TK
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BETA聚合物在生理盐水中可自组装，内部形成的疏水空腔可以包载溶液中的ROPI，形成载药颗粒；颗粒溶液与PLGA
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PEG
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PLGA温敏聚合物混合形成具有体温成胶能力的载药温敏聚合物颗粒溶液。2.根据权利要求1所述的载药温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，通过ROS敏感的交联剂TK将药物BETA修饰至HA上，合成HA
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TK
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BETA聚合物的步骤包括：HA
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TK的合成：将HA溶解于去离子水中，加入EDC和NHS，45℃油浴活化1h，加入TK，45℃搅拌反应24h，样品取出加入到3500Da的透析袋内进行透析，透析介质为去离子水，每12h换一次水，透析三天，将得到的透析液真空冷冻干燥；BETA
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1的合成：将BETA、DDSA和DMAP溶解在1:1的DCM与CAN的混合溶液中，加入TEA，搅拌反应过夜，反应结束，反应液通过柱层析的方法进行分离纯化，收集到样品经旋转蒸发仪减压蒸发得到白色固体粉末；HA
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TK
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BETA的合成：取HA
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TK溶解于甲酰胺，取BETA
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1、HBTU溶解于DMSO中，将DMSO溶液加入到甲酰胺中，加入常温下的DIPEA，45℃搅拌反应24h，反应液加入3500Da的透析袋内透析，分别用DMSO、无水乙醇、50％乙醇和去离子水各透析24h，期间每隔12h换一次透析液，将透析内的样品冷冻干燥。3.根据权利要求1所述的载药温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，所述载药颗粒HA
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TK
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BETA/ROPI颗粒，其合成步骤包括：取HA
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TK
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BETA用去离子水溶解，取ROPI加入DCM溶解，将HA
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TK
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BETA溶液置于...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑毅然，邓文豪，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：